В геноме каждого человека, по оценкам ученых, присутствует в среднем около 54 мутаций, которые могут привести к тяжелому заболеванию и даже гибели. Однако в подавляющем большинстве случаев этого не происходит. Биологи Соня Валлаб и ее муж Эрик Миникель решили выяснить, что именно спасает людей. Для Валлаб ответ на этот вопрос очень важен, потому что у нее самой обнаружили мутировавший ген, приводящий к смертоносной бессоннице.
В 2010 году мать Валлаб умерла от наследственного заболевания, называемого фатальной семейной бессонницей. Свое название оно получило потому, что им часто страдают родственники, а смертность является стопроцентной. Болезнь коварна еще и потому, что она проявляется примерно в 50 лет, когда носитель мутантного гена успевает обзавестись детьми. Вероятность наследования мутации составляет 50 процентов. Заболевший страдает от тяжелой бессонницы, от которой не спасают снотворные, и от панических атак, а через несколько месяцев умирает.
Фатальная семейная бессонница — прионная болезнь. Это означает, что ее причиной являются неправильно свернутые белки — прионы, которые превращают другие белки в такие же прионы. Дефект вызывает мутация D178N в гене PRNP, расположенном в 20 хромосоме. Она затрагивает всего лишь одну аминокислоту — аспарагин, который находится в 178-м кодоне и заменяется на аспарагиновую кислоту. Размножающиеся прионы формируют амилоидные бляшки, накапливающиеся в таламусе — области мозга, отвечающей за сон. Существует мнение, что именно это приводит к нарушениям сна.
В следующем году после смерти матери Валлаб прошла генетический анализ, результаты которого оказались неутешительными: в ее гене PRNP обнаружился тот самый роковой дефект. Однако девушке, которой на тот момент было 26, не понравилась перспектива умереть от неизлечимой бессонницы. Они с мужем бросили работу в области права и транспортного консалтинга, чтобы стать биологами, узнать все о смертельном наследственном заболевании и попытаться остановить его. Прежде всего надо было выяснить, действительно ли мутация PRNP в каждом случае вызывает болезнь.
Недавно было показано, что десятки потенциально опасных мутаций иногда оказываются совершенно безвредными. Таких «овец в волчьей шкуре» разоблачили с помощью крупнейшего из когда-либо проводившихся генетических исследований — Exome Aggregation Consortium (ExAC). В основе этой масштабной работы лежит простая идея. Ученые создали базу белок-кодирующих областей генома (экзомов) 60 тысяч человек. Ресурс помогает определить частоту мутаций в различных популяциях и выяснить, какие белки они кодируют и каковы их функции.
Фактически ExAC позволяет исследователю не выяснять источник наследственных заболеваний, а определить, какие болезни вызывает та или иная мутация, интересная для генетиков. База данных также предоставляет качественную информацию для носителей дефектной ДНК. Мутация D178N, например, является главным подозреваемым в развитии прионных расстройств, поскольку ее часто находят у пациентов с фатальной семейной бессонницей или коровьим бешенством и редко — у здоровых людей. Однако если мутация встречается у людей чаще, чем регистрируются случаи болезни, это может означать, что шансы Валлаб остаться здоровой значительно увеличиваются.
В 2013 году Валлаб начала работать со стволовыми клетками, а Миникель изучал биоинформатику. Оба проходили обучение в Массачусетской больнице широкого профиля в Бостоне. В том же году они познакомились с генетиком Даниэлем Макартуром (Daniel MacArthur), который работал над созданием ExAC. Макартур столкнулся с серьезными проблемами: у него не было программного обеспечения, которое помогло бы помочь с огромным количеством данных. Миникель присоединился к команде генетика, чтобы помочь ему выяснить, действительно ли мутация D178N настолько фатальна.
ExAC была полностью готова в 2014 году. Генетики и врачи признали, что база данных может значительно изменить понимание генетических рисков. Дело в том, что в исследованиях, раскрывающих связь генов с заболеваниями, не учитывалось наличие возможных зловредных мутаций в других этнических группах — образцы геномов здоровых людей принадлежат, как правило, европейцам, что может сильно искажать результаты.
В августе 2016 года научная группа Макартура опубликовала статью в Nature, где утверждалось, что многие мутации, считающиеся вредными, на самом деле безопасны. 192 варианта генов, считающиеся патогенными, распространены среди здоровых людей. Что касается дефектного PRNP, то Валлаб и Миникель собрали генетические данные более 16 тысяч людей, которые страдали от прионных заболеваний, и сравнили их с геномами 600 тысяч человек, включая участников ExAC. Ученые нашли 52 человека с мутацией в прионном гене, что значительно превышает частоту встречаемости соответствующих заболеваний.
Однако мутация D178N не обнаружилась у людей из сравниваемой группы. Это значит, что у Валлаб нет шансов избежать смерти от неизлечимой бессонницы, если не найти способ ее лечения.
ExAC подарило небольшой шанс: Миникелю удалось установить трех человек с мутациями, которые подавляли активность одного из двух прионных генов. Если при этом функции организма не нарушаются, то можно найти способ не допустить агрегацию дефектных белков и остановить развитие болезни. Сейчас пара работает в лаборатории биохимика Стюарта Шрайбера, чтобы создать препараты для лечения фатальной семейной бессонницы. На данный момент Валлаб 32 года — на 20 лет меньше, чем было ее матери, когда она скончалась.