Фармацевтика в современной России стала одним из наиболее успешных секторов экономики. Значительными темпами развивается внутренний рынок лекарственных средств, растет и экспорт препаратов российского производства. Большая доля производимых в России лекарств относится к высокотехнологичной продукции, а в последние несколько лет медики и фармакологи все чаще обсуждают эксклюзивные российские разработки и серьезные достижения в фармацевтической отрасли. Одно из самых перспективных направлений — производство препаратов на основе моноклональных антител, применяющихся в борьбе против рака. О развитии новейших биотехнологий в России и о том, что наши ученые готовы предложить отечественной и мировой медицине, «Ленте.ру» рассказал вице-президент по исследованиям и разработкам компании BIOCAD Роман Иванов.
Какой была ситуация в сегменте противоопухолевых препаратов в тот период, когда BIOCAD организовала собственное производство?
Роман Иванов: BIOCAD вышел на рынок онкологических лекарственных препаратов семь-восемь лет назад, когда на нем доминировали зарубежные фармпроизводители. В России препараты для онкологических больных производила лишь одна компания, и это были дженерики достаточно старых лекарственных препаратов. А все новые, современные и высокоэффективные препараты были оригинальной продукцией зарубежного производства.
Сегодня ситуация изменилась: российские производители начали доминировать на рынке лекарственных средств для онкологических больных, и это произошло благодаря запущенной нами программе по разработке препаратов химической и биологической природы.
То есть можно утверждать, что сложившийся много лет назад тренд сейчас переживает качественный перелом?
Это именно так: по итогам последних кварталов года BIOCAD стал компанией номер один на рынке онкологических лекарственных препаратов, в два с лишним раза опережая международные фармацевтические компании. Подавляющее большинство лекарственных препаратов, которые сегодня считаются золотым стандартом химиотерапии наиболее распространенных злокачественных опухолей, теперь производится BIOCAD и другими российскими фармкомпаниями.
В настоящее время российская фармацевтическая промышленность обеспечивает достаточную степень независимости отечественного рынка от зарубежных поставок лекарственных препаратов, за исключением разве что самых новых, которые пока находятся под патентной защитой, поэтому эксклюзивные права на них находятся у иностранных производителей.
Изначально BIOCAD занималась разработкой биоаналогов. Этот опыт помог компании накопить компетенции для того, чтобы приступить к разработке собственных противоопухолевых препаратов?
Все лекарственные средства делятся на препараты химической природы (дженерики) и биологической природы (биоаналоги). В России восемь лет назад в принципе отсутствовали какие-либо компетенции, связанные с разработкой современных лекарственных препаратов биологической природы, и не было ни одного производства, где они изготавливались в коммерческих масштабах. Самый простой способ приобрести эти компетенции — разработать и начать производить аналог оригинального биологического препарата, что мы, собственно, и делали. В 2009 году мы поставили перед собой задачу разработать биоаналоги трех наиболее применяемых в России лекарственных препаратов на основе моноклональных антител: ритуксимаба, бевацизумаба, трастузумаба.
Этот проект был нацелен на создание принципиально новой для нашей страны научно-исследовательской и производственной инфраструктуры, поэтому он получил поддержку комиссии по инновационному развитию при Президенте России. Мы также получили небольшие субсидии и смогли к 2014 году завершить создание инфраструктуры, выпустив сначала препарат ритуксимаб, а в 2016 году — бевацизумаб и трастузумаб.
Инфраструктура, созданная в рамках этого проекта, — это полтора десятка лабораторий, в которой сейчас задействовано почти 400 научных сотрудников, работающих над разными стадиями разработки и исследования биологических лекарственных препаратов. Эта инфраструктура сравнима по масштабам с крупным академическим институтом. Поскольку мы выводили аналог на уже сформированный рынок, мы знали, что эти деньги точно вернем. И благодаря уверенности в экономических перспективах проекта мы нашли возможность вложить большие средства, а это, в свою очередь, позволило создать инфраструктуру не только для разработки биоаналогов, но и для создания оригинальных лекарственных препаратов биологической природы.
Чем отличаются препараты на основе моноклональных антител от так называемых таргетных препаратов? В чем их преимущества и, может быть, недостатки?
Таргетные — это общее название препаратов, механизм действия которых опосредован через определенную мишень в клетке - они специфично действуют против тех клеток, которые имеют данный белок. Это малые молекулы, которые блокируют белок, являющийся ключевым для функционирования той или иной опухолевой клетки. Моноклональные тела тоже можно назвать таргетными, но по традиции этим термином называют препараты химической природы.
В частности, одним из первых таргетных лекарственных препаратов является иматиниб, который действует на определенный мутированный белок при хроническом миелолейкозе (раке крови). Преимущество таких препаратов в том, что они действуют только на ту мишень, которая характерна для опухолевых клеток, и воздействуют почти исключительно на опухолевые клетки, вызывая минимум побочных эффектов.
Проблема в том, что, несмотря на высокую специфичность и высокую эффективность (частота ответа на лечение таргетным препаратом очень высока), зачастую опухолевая клетка может быстро выработать устойчивость к такой терапии. Опухолевые клетки генетически нестабильны, они быстро мутируют и находят возможность делиться и развиваться, игнорируя заблокированный белок, поэтому у многих пациентов наступает рецидив.
Чем же отличаются новые препараты?
Новый класс иммуноонкологических препаратов, появившихся в последние годы, отличается тем, что они не просто воздействуют на некую мишень, а заставляют собственную иммунную систему человека действовать против опухолевых клеток. Эти препараты называют чекпойнт-ингибиторами. Активированные ими Т-лимфоциты пациента распознают сразу большое количество отличий (антигенов), которые имеются в опухолевых клетках, и устойчивость развивается гораздо медленнее.
Как только иммунный ответ против опухоли у пациента запущен, определенный уровень ответа иммунной системы против опухоли поддерживается даже после прекращения терапии чекпойнт-ингибиторами. Поэтому иммунная терапия онкологических заболеваний стала первым в истории онкологии подходом, который позволяет достичь длительного контроля над опухолью у большой части больных. Рак превращается из неумолимо прогрессирующего смертельного заболевания в хроническое состояние, при котором человек может жить длительное время: иммунная система не дает опухоли расти.
Какие биотехнологические методы применяются при разработке таких препаратов?
Прежде всего нужно определить мишень: молекулярно-генетическими методами проводится поиск генов, которые влияют на эффективность иммунного ответа против опухолевых клеток. Когда обнаруживается белок, который может заблокировать распознавание опухолевой клетки иммунной системой, можно на основе моноклонального антитела создать препарат, который этот белок будет выключать.
Моноклональное антитело — это аналог иммуноглобулинов, которые присутствуют в организме человека и защищают его от инфекционных заболеваний. В случае иммуноонкологических препаратов эта молекула моноклонального антитела модифицирована таким образом, что распознает на поверхности опухолевых или иммунных клеток строго определенный белок, выключая его и предотвращая уход опухоли от бдительности иммунной системы.
Для это применяется, например, метод фагового дисплея для поиска антител, которые свяжутся с мишенью, или метод компьютерного моделирования — in silico. В последнем подходе используются биоинформатические алгоритмы, которые позволяют сконструировать аминокислотную последовательность антитела, строго специфично распознающего тот белок, который мы хотим заблокировать.
После того как мы создали конструкцию антитела и доказали, что оно взаимодействует только с нужной мишенью и ни с чем другим, создается клеточная линия-продуцент, которая при культивировании в биореакторах позволяет нарабатывать большое количество одинаковых молекул моноклонального антитела. По сути мы создаем живую фабрику из клеток, продуцирующую лекарственный препарат. Моноклональное антитело затем очищается, и из этой субстанции создается препарат, который в итоге вводится больному после проведения всех необходимых исследований.
BIOCAD также работает над другими проектами, в частности — по производству геннотерапевтической продукции и совершенствованию технологии редактирования генома. Расскажите, пожалуйста, об этом подробнее.
Технологии редактирования генома — CRISPR-системы и TALEN-системы — мы начали использовать еще несколько лет назад в процессе разработки биоаналогов. Дело в том, что при создании биоаналога оригинального препарата очень важно сделать молекулу максимально похожей на оригинал. Зачастую клеточная линия просто не в состоянии сделать белок полностью соответствующим необходимым характеристикам. И мы пять-шесть лет назад начали использовать методы редактирования генома для тех клеточных линий, что продуцируют антитела: придаем им свойства, позволяющие получать молекулы антитела, максимально похожего на оригинальный препарат.
Сейчас мы используем CRISPR и другие системы при разработке геннотерапевтических лекарств. В частности, один из наших проектов — так называемая CAR-T-терапия. Это подход, при котором клетки иммунной системы пациента (Т-лимфоциты) генетически редактируются, и в них вводится специфический рецептор, позволяющий распознавать опухолевые клетки. В организме человека миллиарды T-лимфоцитов, и генетически модифицированный вирус может превратить их в эффективных убийц раковых клеток. В процессе превращения Т-лимфоцитов в такие эффективные противоопухолевые машины используются в том числе и CRISPR-системы.
Кроме методики CAR-T, используемой для борьбы с определенными видами онкологических заболеваний, у нас в продвинутой стадии находится разработка метода генной терапии гемофилии. Вы знаете, что гемофилия – это наследственное заболевание, связанное с тем, что у пациентов с врожденной мутацией нарушена работа одного из факторов свертывания крови, и в результате они часто погибают от неконтролируемых кровотечений. Если с помощью специально сконструированного вируса доставить в печень человека ген, кодирующий нормальный фактор свертывания крови, можно добиться того, что уровень работоспособного фактора в крови будет достаточным. Это избавит пациентов от угрозы кровотечений и необходимости пожизненно принимать лекарства — каждый день или через день.
Мы находимся на финальной стадии разработки и надеемся уже в следующем году начать этап клинических испытаний. Однократная инъекция такого генетически модифицированного вируса позволит большинству больных добиться независимости от заместительной терапии. Кроме того, компания ведет работу над геннотерапевтическими препаратами для лечения мышечной дистрофии Дюшенна, которая приводит к тяжелой инвалидности с детского возраста, а часто и к гибели. Опять же, эти подходы включают в ряде случаев работу с CRISPR и другими системами редактирования генома.
Как у вас обстоят дела с высококвалифицированными кадрами? Многие наукоемкие производства сегодня жалуются на дефицит специалистов, готовых заниматься многолетними кропотливыми исследованиями.
Конечно, нам их тоже недостает. В России кадровый голод стал одним из самых важных сдерживающих факторов в развитии высокотехнологичной фармацевтической индустрии. Как мы с этим справляемся? Вкладываемся в подготовку кадров для себя начиная со студенческой скамьи, а в ряде случаев и со старших классов школы. В частности, пять лет назад мы организовали кафедру биотехнологии на базе Санкт-Петербургской химико-фармацевтической академии, где преподают наши сотрудники. Лучшие выпускники кафедры приходят к нам работать. За последние годы около 70 выпускников этой кафедры пришли к нам в качестве научных сотрудников-биотехнологов.
Подобные совместные программы у нас есть и с Академическим университетом, который готовит биоинформатиков для моделирования лекарственных препаратов in silico. Сейчас мы открываем в Пущино факультет, который будет готовить для нас специалистов по молекулярной и клеточной биологии. Наша компания взяла подготовку нужных нам сотрудников в собственные руки, и мы тратим на это много времени и ресурсов.
Какие противоопухолевые препараты уже выпустила ваша компания?
Сейчас в портфеле компании около двух десятков лекарственных препаратов — это и химические дженерики, и биоаналоги. Из биоаналогов можно отметить ритуксимаб — аналог препарата «Мабтера» для лечения хронического лимфолейкоза и неходжкинской лимфомы. Препарат вышел в 2014 году, и сегодня практически все российские больные В-клеточными лейкозами и лимфомами получают именно отечественный препарат.
Трастузумаб — наш препарат Гертикад — вышел на рынок в 2016 году. Он применяется для лечения HER2-позитивного рака молочной железы. Примерно у 30 процентов женщин с раком груди имеется экспрессия определенного маркера на опухолевых клетках, и применение трастузумаба продлевает жизнь этим больным как минимум на год-два, а некоторым пациентам может обеспечить длительную ремиссию. Это действительно жизненно важный, жизнеспасающий препарат. Надо сказать, что до его появления обеспеченность им в России из-за высокой стоимости оригинального препарата составляла примерно 30 процентов. Сейчас, благодаря тому, что цена препарата отечественного производства ниже в три-четыре раза, все женщины в России, у которых диагностирована эта форма рака груди, получают трастузумаб. В рамках того же бюджета государство может лечить в три раза большее количество женщин.
Бевацизумаб — биоаналог, который мы разработали в рамках президентского проекта, — препарат для лечения метастатических поздних стадий онкологических заболеваний, в том числе рака легкого и колоректального рака. Добавление бевацизумаба к стандартной терапии значительно продлевает время до прогрессирования опухоли и увеличивает время жизни больного даже на такой поздней стадии. Из-за высокой стоимости оригинального препарата мало кто в России получал необходимую терапию, а после выхода нашего биоаналога цена снизилась в четыре раза, и сейчас бевацизумаб становится широко применяемым препаратом. Количество больных на этой терапии увеличилось в три-четыре раза за последний год.
Поделитесь планами BIOCAD на ближайшее будущее. Какие препараты находятся на этапе разработки?
Три года назад наша компания приняла решение о разработке инновационных препаратов. Сегодня в нашем активе уже около 40 оригинальных лекарственных средств на основе моноклональных антител, которые находятся на разных стадиях разработки. По большей части это препараты для лечения онкологических заболеваний. Самый продвинутый среди них — BCD-100, о котором много писали. Это препарат для иммунотерапии, он уже вышел на этап регистрационных исследований. Начальные фазы клинических исследований, проведенные в 2016-2017 годах, показали, что препарат работает, и сейчас запускаются большие исследования, которые призваны доказать его высокую эффективность и безопасность. В испытаниях примут участие около 400 пациентов. Мы рассчитываем уже в 2018 году получить данные, которые позволят нам начать процесс государственной регистрации лекарственного препарата, чтобы в 2019 году он уже появился на рынке.
Но это лишь первый из большого количества оригинальных препаратов нашей собственной разработки. Только в области иммуноонкологии у нас более десяти проектов: это препараты, которые позволяют сделать опухоль «видимой» для иммунной системы пациента и контролировать ее рост. Мы рассчитываем уже в 2018 году запустить программу клинических исследований, в ходе которой будут тестироваться различные комбинации этих препаратов. Надеемся, что сможем найти такую комбинацию, которая позволит справиться с заболеванием у большей части пациентов.
Как вы оцениваете состояние биотехнологической отрасли в целом?
Нельзя не сказать, что очень большой импульс нашей отрасли дала Федеральная целевая программа «Фарма-2020» Министерства промышленности и торговли, которая была запущена семь лет назад. Благодаря этой программе появилась группа отечественных фармкомпаний, которые вкладывают большие средства в развитие производственной и научно-исследовательской инфраструктуры, которые ориентированы на разработку оригинальных препаратов с высоким экспортным потенциалом. Это так называемая «новая русская фарма» — компании, которые видят свое будущее здесь, в России, готовы зарабатывать высокую репутацию на мировом рынке, очень внимательно относятся и к качеству производимых ими лекарственных препаратов, и к своей социальной ответственности перед российским обществом.
За последние пять-семь лет в России появилась высокотехнологичная отрасль, которая в некоторых сегментах рынка уже опережает по объему продаж и масштабам присутствия международные фармацевтические компании и близка к тому, чтобы вывести препараты собственного производства на международный рынок.
Значит, российские биотехнологии выходят на мировой уровень?
Например, BIOCAD сейчас регистрирует свои препараты более чем в 50 странах. Пока это биоаналоги. Процесс регистрации, безусловно, долгий — занимает два-три года. Мы уже экспортируем наши препараты в страны Юго-Восточной Азии, Латинской Америки, в Индию, и рассчитываем на то, что в ближайшие несколько лет объем наших продаж на зарубежных рынках превысит продажи в России.
Что касается оригинальных препаратов — речь идет прежде всего о bcd-100, — мы планируем клинические исследования и регистрацию на ключевых зарубежных рынках. Эта новинка вызывает большой интерес у наших партнеров. Поэтому могу с уверенностью сказать, что российские компании уже довольно громко заявили о себе на мировом уровне, и это не преувеличение. Достаточно побывать на любой крупной международной фармацевтической выставке, чтобы убедиться: несколько российских компаний стали полноправными участниками мирового фармацевтического рынка.