Извечные проблемы наследственности выглядят так: хочу, чтобы ребенок унаследовал от родителей все хорошее и не взял ничего плохого. Новые проблемы наследственности обнаружились за последние какие-то 20-30 лет. Это судебные иски, которые дети подают против родителей за то, что те во время беременности не прошли нужное количество исследований и в результате у их потомства генетические нарушения. Это дети, которые были зачаты в пробирке и рождены спустя какое-то время после смерти отца или матери. Могут ли они с юридической точки зрения считаться детьми и наследниками своих мертвых родителей? И прочие ситуации, которые еще недавно казались футурологическими. Всего многообразия темы наследственности касается Карл Циммер в своей книге «Она смеется, как мать. Могущество и причуды наследственности», которая вышла на русском языке в издательстве «Альпина нон-фикшн».С разрешения издательства «Лента.ру» публикует фрагмент текста.
Будущее, вероятно, не собирается соответствовать нашим самым экстремальным представлениям. Но оно еще удивит нас. Оно возьмет то, что мы считали жесткими законами наследственности, и будет растягивать их в странные фигуры. На самом деле это уже началось.
Вот пример. В начале 2000-х годов врачи, занимающиеся искусственным оплодотворением, начали создавать так называемых сиблингов-спасителей. Когда у ребенка обнаруживается лейкемия или другое заболевание, требующее пересадки костного мозга, некоторые семьи многократно повторяют искусственное оплодотворение, пока не получится эмбрион с нужной комбинацией аллелей HLA иммунной системы, чтобы стать подходящим донором.
В 2011 году 17-летняя Чен Айда Айаш из Израиля погибла в автомобильной аварии. Родители попросили врача извлечь несколько яйцеклеток из ее тела. Чтобы получить на это разрешение, они отправились в суд, где объяснили судье, что хотели бы искусственно оплодотворить яйцеклетки Чен, после чего ее тетя выносит их и родит ее детей. Таким образом, погибшая Чен могла бы дать своим родителям внуков.
Эти случаи переносят нас в реальность, где прежние представления и правила не работают. Слова, которыми мы пользуемся, обсуждая наследственность, потеряли старые значения и обрели новые. И когда люди спорят из-за этих слов, судья решает, кто из них прав. В 2012 году Верховный суд США оказался в таком затруднительном положении, когда разбирал дело Карен Капато из Флориды. У ее мужа Роберта в 1999 году диагностировали рак пищевода. Он как можно скорее сохранил свои сперматозоиды в банке спермы, так что, если бы химиотерапия сделала его бесплодным, Карен могла бы забеременеть с помощью искусственного оплодотворения. Лечение не помогло, Роберт умер в 2002 году.
Карен не уничтожила замороженную сперму после его смерти. Через девять месяцев она использовала ее, чтобы оплодотворить яйцеклетки, и родила двойню. Карен подала документы на оформление социального пособия по причине смерти отца детей. Однако правительство штата Флорида отклонило ее заявление. Органы сослались на законы штата и решили, что дети, зачатые после смерти отца, не могут наследовать его личное имущество.
Верховный суд рассмотрел апелляцию Капато, но в итоге не поддержал ее. Однако это единогласное решение было вынесено только после нескольких часов ожесточенных споров. Судьи и адвокаты увязли в дебатах по поводу определения понятия «ребенок». Понятно, что конгрессмены, принимавшие Закон о социальном страховании в 1939 году, были не в состоянии даже представить, что дети могут быть зачаты через несколько месяцев после смерти отца. «Они никогда не могли бы вообразить себе ситуацию, которая возникла в этом деле», — ворчал член Верховного суда Сэмюэль Алито.
Если генная инженерия получит большее распространение, то Верховный суд, вероятно, окажется в еще более затруднительном положении, поскольку старые законы плохо управляют новыми способами манипуляций с наследственностью.
Было уже возбуждено несколько дел по заявлению детей против своих родителей, позволивших им появиться на свет с наследственными заболеваниями. В этих исках о «неправомочном рождении» утверждается, что родители проявили халатность, проигнорировав результаты анализа плода, и позволили беременности продолжиться. Теперь некоторые специалисты по этике задумываются, могут ли в будущем дети подавать в суд на своих родителей за то, что те не использовали митохондриальную заместительную терапию для лечения синдрома Лея или какого-либо другого губительного митохондриального заболевания. А если родители секвенировали геном эмбриона и решили не редактировать аллель, который повышает риск развития деменции, то будут ли дети в таких случаях пытаться привлечь их к ответственности?
Сложно сказать, удастся ли детям выигрывать подобные дела. При некоторых формах митохондриальной заместительной терапии ядро из неоплодотворенной яйцеклетки переносят в новую клетку. И только после этого врачи оплодотворяют ее. Чтобы ребенок имел основания утверждать, что ему был нанесен вред появлением его на свет, он должен будет доказать, что оказался бы в лучшем положении, будь процедура проведена. Но ведь после такой процедуры родился бы уже кто-нибудь другой, так как он получил бы иную комбинацию аллелей.
Наше общество, вероятно, не готово пока справляться с подобными этическими дилеммами. Но скоро появятся и более серьезные вопросы к нашим представлениям о наследственности. Оплодотворение яйцеклеток через несколько месяцев после смерти отца кажется странным, потому что сдвигает сроки, в течение которых одно поколение производит другое. Однако сам процесс передачи наследственной информации остается вполне обычным. У Карен и Роберта Капато, например, в организме были линии клеток, из которых развились половые клетки. В них в процессе мейоза хромосомы перемешались так же, как это происходит уже миллиарды лет. Половые клетки слились, объединив гены, и образовался эмбрион. А затем эмбрион развился в ребенка со своими собственными половыми клетками.
Даже редактирование генов с помощью CRISPR не меняет эту последовательность событий. Когда ученые начали работать с CRISPR на мышах и физалисе, потомки тех по-прежнему наследовали ДНК. Существовало единственное отличие — некоторые из аллелей не возникли самостоятельно вследствие мутаций, а были вставлены исследователями. Это как если бы ученые изменили направление русла, но река по нему все равно бы текла.
Однако некоторые недавние научные достижения могут интригующим образом изменить направление передачи наследственности. В одной из работ исследователи случайно пробили вейсмановский барьер.
***
В 1999 году японский биолог Синъя Яманака, надеясь оставить свой след в переполненной научной области, создал новую лабораторию в Институте науки и технологий Нары. До того как переехать в Нару, Яманака обнаружил несколько генов, которые были активны на ранних этапах развития эмбриона мыши. Много исследователей изучало эмбриональное развитие этого зверька, выясняя, как же происходит специализация клеток. Они определяли белки, которые могли подтолкнуть стволовую клетку к тому, чтобы она стала мышечной, нейроном или клеткой какого-то другого типа. В 1990-х годах исследования эмбриональных клеток дали надежду на создание нового способа борьбы с заболеваниями. Ученые брали одну клетку из эмбриона, полученного в репродуктивной клинике, и выращивали из нее в лаборатории колонию эмбриональных клеток. С помощью правильных химических сигналов удавалось в течение полугода поддерживать размножение таких клеток в культуре. Некоторые ученые тогда предсказывали, что с использованием подобного подхода окажется возможным выращивать нужные ткани. Страдающим болезнью Паркинсона можно было бы подсаживать здоровые нейроны. Перенесшим инфаркт врачи были бы в состоянии восстанавливать сердечную мускулатуру с помощью новых клеток.
Яманака подумал, что если он присоединится к этой гонке, то его затопчут в толпе. Поэтому он решил развернуться на 180 градусов. Отказавшись от поиска способов превращать эмбриональные клетки во взрослые, он попытался сделать из взрослых клеток эмбриональные.
Никто до него не пытался исполнить такой трюк, и на то были свои причины. Представлялось очевидным, что повернуть развитие вспять невозможно. Если вы проследите родословную, показывающую происхождение каждой клетки взрослого тела от зиготы, вы пройдете длинным и извилистым путем. Там будут сотни и тысячи точек ветвления на каждом участке, где клетка делилась на две. И в каждом клеточном поколении будет свой набор химических сигналов, благодаря которому в следующем поколении окажется уже другой набор веществ. Для превращения клетки кожи в эмбриональную предстояло, похоже, пройти весь этот путь назад, прокрутив всю биохимию в обратную сторону.
Однако Яманака полагал, что эту нашу внутреннюю наследственность вообще-то не так уж и сложно преодолеть. Такую надежду в него вселили некоторые эксперименты прошлых лет. Например, в 1996 году британский биолог Джон Гёрдон разрушил ядро в яйцеклетке лягушки и заменил его ядром из клетки эпителия кишечника этого животного. Яйцеклетка начала делиться и в конце концов развилась во взрослое животное.
В этом эксперименте Гёрдон впервые клонировал животное. И в процессе работы он доказал, что гены во взрослой клетке возможно перепрограммировать так, чтобы снова создать эмбрион. В 1996 году шотландский эмбриолог Иэн Уилмут совместно с коллегами повторил практически то же самое, но с овцой, создав клон по имени Долли.
Яманака задумался, а нет ли более простого способа перестроить взрослую клетку так, чтобы она стала эмбриональной. С целью понять, в чем заключаются особенности эмбриональной клетки, он проанализировал, какие гены активны только на эмбриональной стадии развития и выключены во взрослой клетке. Яманака обнаружил, что некоторые из этих генов кодировали белки, которые действовали как главные переключатели. Они прикреплялись сразу ко многим генам и включали или выключали их. Исследователь предположил, что можно заполнить соматические клетки такими белками. Тогда они смогут взять гены под контроль, заставив клетки снова вернуться в эмбриональное состояние.
Ученый понимал, что шансов на успех немного. Хотя он знал о нескольких белках, которые были активны в эмбриональных клетках, он понятия не имел, сколько всего белков ему нужно учесть. Это могли быть десятки и даже сотни. Яманака рассказывал: «В то время мы думали, что выполнение проекта займет 10, 20, 30 лет и даже больше».
Яманака основал свою лабораторию, чтобы начать поиск этих белков в эмбрионах мыши. За пять лет ему с сотрудниками удалось найти две дюжины. Затем ученые проверили каждый ген, чтобы понять, способен ли он перепрограммировать взрослую клетку. Исследователи по очереди добавляли во взрослые клетки кожи мыши дополнительные копии каждого из этих генов. Это приводило к появлению новых молекул исследуемых белков. Но взрослая клетка упорно продолжала оставаться взрослой.
Когда в лаборатории стало нарастать разочарование, аспирант Кадзутоси Такахаси предложил прекратить тестировать белки по одному, а вместо этого наполнить клетку сразу смесью из обеих дюжин. Возможно, такая комбинация белков могла бы хоть чуть-чуть повлиять на клетку. Даже крошечного изменения было бы достаточно, чтобы убедиться — их работа была не напрасной.
Яманака благословил этот эксперимент, хотя и был уверен, что Такахаси ошибается. Аспирант внедрил все 24 белка в клетки кожи и стал ждать, что из этого выйдет. Спустя четыре недели Такахаси пришел к Яманаке с новостями. Эти взрослые клетки кожи превратились в нечто похожее на полноценные эмбриональные клетки.
«Я подумал, что это должно быть какая-то ошибка», — рассказывал Яманака. Он просил Такахаси повторить эксперимент несколько раз. Снова и снова клетки становились эмбриональными.
Достаточно впечатляло уже и то, что эти клетки выглядели как эмбриональные и синтезировали основные эмбриональные белки. Но Яманаку интересовало, ведут ли они себя так же, как эмбриональные. Его группа встроила несколько перепрограммированных клеток в мышиные эмбрионы на ранней стадии развития. Из этих эмбрионов получились здоровые мышата, и ученые обнаружили, что перепрограммированные клетки дали начало нормальным взрослым клеткам в разных частях тела.
Успех натолкнул Яманаку на мысль, что необязательно заполнять клетки всеми 24 белками. Он начал новый эксперимент, подбирая смесь, в которую входили только некоторые из них. Его сотрудники обнаружили, что достаточно всего четыре белка. Совместно с Джеймсом Томсоном из Висконсинского университета в Мадисоне Яманака показал, что после такого простого воздействия человеческая клетка становится эмбриональной.
В лабораторных отчетах исследователь называл полученные перепрограммированные клетки индуцированными плюрипотентными стволовыми клетками. К тестированию этих клеток приступили и другие исследователи — в надежде, что они окажутся более подходящими для лечения заболеваний, чем эмбриональные. Очень легко себе представить, как врачи берут у пациента клетки кожи, перепрограммируют их, а затем получают из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток тот тип зрелых клеток, который им нужен. А поскольку это клетки самого пациента, можно не беспокоиться, что наступит отторжение чужеродной ткани.
В 2012 году Яманака получил Нобелевскую премию. Эта награда была признанием не только практического значения его работ, но и необычного взгляда на роль времени в развитии событий. Август Вейсман представлял себе тело как ветвящееся генеалогическое древо клеток, на котором ветви расходились в определенные моменты времени. Мы могли бы разделить наше развитие на ключевые этапы: день 1 — оплодотворение, день 2 — две тотипотентных клетки, и т.д. по всему жизненному календарю. Каждый этап зависит от предыдущего и поэтому наступает строго после него. Сердце не может сформироваться раньше, чем образуется три зародышевых слоя. С течением времени наша внутренняя наследственность становится все более жесткой, навязывая каждой линии клеток неизменную судьбу до самой смерти.
Яманака показал, что на самом деле разницу между эмбриональной клеткой и клеткой желчного пузыря или волосковой клеткой внутреннего уха определяет не время. Наши предки эволюционировали таким образом, чтобы в определенные периоды в клетках происходили определенные биохимические реакции. Зато мы можем просто перебросить клетку из одного состояния в другое.
Своими исследованиями Яманака не просто подорвал власть времени, он также разрушил устоявшиеся представления о зародышевой линии. Ее рассматривали как важнейшую связующую нить — единственную, по которой наследственность передается от одного поколения к другому. Но это оказалось просто удобным заблуждением. Когда яйцеклетка и сперматозоид соединяются, образуется эмбрион, у которого нет ни одной отдельной клетки зародышевой линии. На ранних этапах любая клетка может дать начало новым половым клеткам (как и клеткам других типов). Иными словами, зародышевая линия прерывается и восстанавливается только на более поздних этапах развития эмбриона. Превратив соматические клетки в зародышевые, Яманака обошел вейсмановский барьер.
Перевод М. Багоцкой, П. Купцова