4 октября представители отвечающей за выбор лауреатов Нобелевской премии по физиологии или медицине Нобелевской ассамблеи Каролинского института озвучили свое решение: премию в этом году получат два американских профессора — Дэвид Джулиус из Калифорнийского университета в Сан-Франциско и Ардем Патапутян из Института Скриппса. Получат они ее «за свои открытия рецепторов температуры и прикосновения». «Лауреаты идентифицировали критически важные недостающие звенья в нашем понимании сложной взаимозависимости между нашими ощущениями и окружающей средой», — отмечает в своем официальном заявлении Нобелевская ассамблея.
Еще в XVII веке философ Рене Декарт предположил, что отдергивать руку от огня человеку позволяют «нити», соединяющие различные части кожи с мозгом. Частицы тепла, перемещаясь по ним, передают таким образом механический сигнал. В XIX веке ученые уже смогли показать, что определенные чувствительные участки на коже реагируют на определенный тип воздействия, будь то прикосновение, жар или холод.
Усилиями Камилло Гольджи и Сантьяго Рамона-и-Кахаля удалось подробно описать структуру нервов человека, в том числе и соматосенсорную систему — комплекс рецепторов, позволяющих человеку осязать, чувствовать температуру и свое положение в пространстве. Эта система чрезвычайно важна — она дает человеку возможность получать объективную информацию об окружающей его среде. Через сенсорные проводящие пути эта информация превращается в поступающие в центральную нервную систему электрические сигналы.
Вскоре удалось сделать и анатомическое описание соматосенсорных нейронов. Американским исследователям Джозефу Эрлангеру и Герберту Гассеру — обладателям «физиологической» Нобелевской премии 1944 года — удалось выяснить, что различные типы чувствительных нервных окончаний реагируют на разные стимулы. Обнаружилось, что разные типы нервных волокон обладают разными характеристиками — скоростью проведения импульса, порогом активации нейронов, периодами невозбудимости — что позволило отождествить их с разными функциями соматосенсорной системы, такими как проприоцепция (ощущение человеком собственного положения в пространстве), ощущение температуры и прикосновения.
Позволяет соматосенсорная система и реагировать на опасность. За это отвечают ноцицепторы, которые активируются в ответ на приложение большой механической силы и передают информацию о потенциально вредных воздействиях. Их стимуляция вызывает боль — так, к примеру, человек отдергивает руку от горячей плиты. Однако какие рецепторы позволяют их чувствовать и как они преобразуют механическое воздействие в потенциал действия в соматосенсорных нервных волокнах, оставалось загадкой.
Еще в 1950-х годах несколько исследований показали, что, если приложить красный перец к губам или рту человека, то голова начинает потеть. За это отвечает содержащееся в растении активное соединение капсаицин. Выяснилось, что оно влияет на сенсорные нервные клетки, вызывая ионные потоки. В конце 1990-х выяснить, какой рецептор активирует капсаицин, решился родившийся в семье еврейских эмигрантов из России и живший на Брайтон-Бич физиолог Дэвид Джулиус, к тому времени уже работавший в Калифорнийском университете в Сан-Франциско.
Вместе с постдоком Майклом Катериной он создал библиотеку комплементарных ДНК из спинальных ганглиев грызунов, которые содержали активируемые капсаицином сенсорные нейроны. В нечувствительных к соединению нейронах проделали отверстия в мембранах. Как результат, ученым удалось выделить ДНК-клон, который мог создавать реакцию на капсаицин. Он кодировал мембранный белок, принадлежавший к суперсемейству каналов с транзиторным рецепторным потенциалом (TRP). Эти белки способны пропускать положительно заряженные частицы — с зарядом которых перемещался и сигнал.
По своим свойствам рецептор напоминал каналы в сенсорных нейронах. Он экспрессировался в нейронах спинального ганглия, отвечающих за болевые ощущения, а активировался теплом — это приводило к притоку ионов кальция сквозь канал внутрь клетки, как и в сенсорных нейронах. Порог активации у рецептора оказался примерно таким же, как и порог для боли от высокой температуры — около 40 градусов Цельсия. Более поздние исследования подтвердили, что TPRV1 играет ключевую роль в реакции на «горячесть» у человека.
По структуре каналы TRP оказались похожими на натриевые и калиевые каналы, отвечающие за разность потенциалов — двое «ворот», открывающихся под действием температуры. Вскоре были открыты и другие «родственные» рецепторы — TRPM3 и TRPA1, а также TRPM2, который отвечает за приятное ощущение от тепла. Совместно с другим лауреатом премии этого года — эмигрировавшим в США ливанцем армянского происхождения Ардемом Патапутяном в экспериментах с ментолом обнаружили TRPM8 — аналог TPRV1 для холода.
Однако затем работавший в Институте Скриппса Патапутян решил сконцентрироваться на рецепторах механического воздействия. Существование чувствительных к ним ионных каналов было установлено только в 1980-х годах на примере кишечной палочки. Подобные ионные токи удалось найти и в спинальном ганглии крыс. Совместно с постдоком Бертраном Косте они выяснили, что в ответ на прикосновение у линии нейронов под названием Neuro2A включается работа ионных каналов и меняется заряд мембраны. Ученые выбрали 72 гена-кандидата, которые кодировали белки, хотя бы двумя частями пронизывающие мембрану, и начали по одному их выключать. Лишь последний ген в списке «выключил» ионный канал — и получил название PIEZO1.
Вслед за ним в нейронах спинального ганглия обнаружили и «родственника» — PIEZO2. Выяснилось, что он главный механический «датчик» в соматических клетках, отвечающий за ощущение прикосновения и положения тела в пространстве. Оба рецептора — одни из самых крупных ионных каналов — принадлежат к ранее неизвестному семейству белков, по форме напоминающих спираль. При прикосновении «пропеллер» из трех лепестков распрямляется и открывает центральную пору канала, пропуская ионы внутрь клетки.
Вскоре ученые обнаружили, что рецепторы PIEZO отвечают не только за прикосновение, но и за множество других функций — они участвуют в регуляции объема легких и кровяного давления, стимулировании мочеиспускания и формировании кровяных клеток. Их мутации приводят к редким наследственным заболеваниям, а также нарушениям в развитии скелета, работы кровеносной и нервной систем.