Радиация — это излучение, которое невозможно увидеть, услышать или почувствовать. Она не имеет вкуса, цвета и запаха. Поэтому с некоторых пор люди очень боятся этого явления. Впрочем, даже эти «страшные» невидимые лучи можно заставить работать на благо человека. Более того, ими можно лечить! Причем радиоактивные препараты помогают продлевать жизнь больным с терминальной стадией онкологических заболеваний, то есть, когда остались «считанные недели». По статистике современные радиофармпрепараты увеличивают таким пациентам жизнь на 3-5 лет. Бывают случаи и более длительных ремиссий — периодов, когда болезнь отступает.
В этом спецпроекте Lenta.ru и «Росатом» расскажут о современных радиофармпрепаратах, их разработке, производстве, доставке и применении. Над тем, чтобы маленький флакон с радиоактивным веществом попал к пациенту, трудятся тысячи людей. Это ученые, которые разрабатывают новые радиофармпрепараты для лечения различных видов рака; это инженеры, которые конструируют новые установки для их получения; это работники производств, которые получают радиоактивные изотопы на циклотронах или реакторах; это химики, очищающие их от примесей; биохимики, соединяющие белковую молекулу, которая должна доставить радиоактивные атомы непосредственно в раковую клетку; биологи и медики, проводящие доклинические и клинические исследования препарата; водители спецтранспорта, которые перевозят контейнеры с радиоактивные изотопами и готовыми радиофармпрепаратами.
Радиофармпрепарат — это лекарственное средство, включающее в свой состав радиоактивные изотопы, предназначенные для введения в организм с целью диагностики или терапии.
Часто в их состав входят специальные молекулы, предназначенные для доставки радиоактивных атомов в определённые органы, ткани или даже в отдельные клетки.
Первые попытки использовать радиоактивные вещества для терапии опухолей были сделаны еще в начале ХХ века вскоре после открытия радия. Радионуклидная диагностика ведет свою историю с 1930-х годов после получения радиоактивных изотопов йода. С тех пор в мире широко применяются более шестидесяти радиофармпрепаратов для диагностики и более десяти — для терапии. При этом постоянно разрабатываются и испытываются новые препараты. В настоящее время на стадии клинических исследований находится более 150 радиофармпрепаратов для диагностики и более 90 — для терапии.
К наиболее востребованным относятся радиофармпрепараты на основе таких изотопов, как технеций‑99m, йод-131, самарий-153, стронций-89, радий-223, лютеций-177, актиний-225 и другие. Если говорить о производителях изотопов для ядерной медицины, то «Росатом» входит сейчас в пятерку крупнейших участников мирового рынка.
Два основных метода радионуклидной диагностики — это ОФЭКТ и ПЭТ (однофотонная эмиссионная компьютерная томография и позитронная эмиссионная томография). В обоих методах пациенту вводят радиофармперапрат, а потом с помощью специального аппарата (томографа), содержащего большой набор детекторов, строят трехмерную картину распределения радиоактивных атомов в организме. Существуют радиофармпрепараты, которые накапливаются в опухолевых клетках, и благодаря им можно визуализировать положение и размеры не только самой опухоли, но и всех ее метастазов.
Радиоактивные атомы различаются между собой по периоду полураспада, по виду и энергии излучения и, соответственно, по его проникающей способности. Это очень важные критерии. Во-первых, внутрь организма медики могут вводить только короткоживущие радионуклиды. Никто не заинтересован, чтобы пациент после процедуры месяцами облучался сам и облучал окружающих. Но слишком малый период полураспада тоже не приветствуется. Необходимо успеть довести препарат от места производства до медицинского учреждения и ввести больному. Да и в организме он должен успеть достигнуть своей цели, например, отдельных опухолевых клеток. Для диагностики считается идеальным период полураспада до нескольких часов, а для терапии до 1-2 недель.
Различаются препараты для диагностики и терапии и по виду излучения. Для диагностики применяется гамма-излучение, так как оно способно пройти через ткани пациента и достичь детектора. Не обязательно, чтобы его непосредственным источником являлся распад самого атома. Например, в случае ПЭТ-диагностики атом распадается с образованием позитрона. Это античастица к электрону. При встрече с электроном в организме пациента обе частицы аннигилируют (исчезают) и вместо них образуются два гамма-кванта, вылетающие в противоположных направлениях. Томограф улавливает оба этих гамма-кванта и определяет местоположение точки, в которой они образовались. Совокупность таких точек и позволит компьютеру построить трехмерную модель распределения препарата в организме.
В случае терапии задача совсем другая. Нужно снизить дозы облучения здоровых клеток. Поэтому используют изотопы, испускающие бета-частицы (или электроны с высокой энергией). Их пробег в организме уже составляет миллиметры. А в последнее время начали применять уже и альфа-излучатели. «Пробег альфа-излучения всего несколько клеточных диаметров. То есть альфа-эмиттер облучает только саму клетку и несколько соседних», — объясняет Павел Буткалюк, старший научный сотрудник отделения радионуклидных источников и препаратов Государственного научного центра — Научно-исследовательского института атомных реакторов (АО «ГНЦ НИИАР», входит в научный дивизион Госкорпорации «Росатом»).
«Из альфа-эмиттеров сейчас в мире внедрен только один препарат — на основе радия-223. Он применяется при метастазах в костях на последней стадии рака предстательной железы. Раньше его монопольно поставляла в Россию компания „Bayer“. В этом году мы запустили собственное производство этого препарата и поставляем его в российские организации, как для лечения пациентов, так и для исследований. Также мы работаем и над созданием производства другого альфа-излучателя — тория-227. Предполагается, что препараты на его основе будут использовать при лечении рака предстательной железы, яичников и других опухолей».
Помимо альфа-излучателей есть, так называемые оже-излучатели. Пробег их оже-излучения намного меньше даже диаметра клетки. Они работают только если доставить их внутрь клетки, что вполне реально на сегодняшний день. Сам метод называется оже-терапией. «Мы производим иод-125, который потенциально можно использовать для оже-терапии», — говорит Павел Буткалюк.
Госкорпорация «Росатом» владеет самым крупным в мире реакторным парком и может нарабатывать практически любые изотопы, получаемые реакторным методом. Это 95% всех видов изотопной продукции для ядерной медицины.
Госкорпорация использует низко-, средне- и высокопоточные исследовательские реакторы, энергетические реакторы, генераторные установки и циклотроны. В производстве медицинских изотопов реакторным методом задействованы пять основных площадок отрасли: НИФХИ им. Карпова, ГНЦ НИИАР, Институт реакторных материалов (ИРМ), «Маяк» и Ленинградская АЭС.
Жизнь нового радиофармпрепарата начинается так.
Сначала на одну из вышеперечисленных площадок поступает заявка от заказчика: «А не могли бы вы для нас сделать препарат со следующими характеристиками?». Специалисты решают: из чего можно было бы сделать такой препарат, как его очистить и потом проанализировать. Рождается идея технологии.
Рассказывает старший научный сотрудник отделения радионуклидных источников и препаратов ГНЦ НИИАР Павел Буткалюк: «Обычно сначала заказчик просит небольшую тестовую партию, — речь идет о нескольких милликюри (единица измерения активности радионуклида) для экспериментов. Потом, в зависимости от того, насколько широко этот препарат применяется, мы можем производить уже десятки, а иногда сотни или даже тысячи кюри. Чтобы выбрать методику выделения и очистки целевых радионуклидов, сначала мы проводим в перчаточных боксах эксперименты с небольшим количеством этих изотопов. Потом проводим масштабирование до тех количеств, которые требуются».
Что представляет собой реактор?
Исследовательские реакторы, которые используют для получения радиоактивных изотопов совершенно не похожи на реакторы, применяемые на АЭС для выработки электроэнергии. Например, активная зона главного исследовательского реактора СМ в ГНЦ НИИАР имеет размеры всего 42×42 см. Но при этом поток нейтронов (сколько нейтронов проходит через 1 см² в 1 секунду) в нем на два порядка больше, чем в реакторах на АЭС.
В исследовательских реакторах помимо топлива есть специальные экспериментальные каналы. В них можно проводить эксперименты по облучению различных материалов или нарабатывать нужные изотопы.
Для этого стартовый материал (как правило нерадиоактивные изотопы того же самого или соседних элементов по таблице Менделеева) в виде таблеток или порошка помещают в металлическую оболочку из стали, алюминия или циркония. Иногда таких оболочек две — одна внутри другой. Оболочки герметизируют сваркой и получают так называемую реакторную мишень. После контроля качества сварных швов, эти мишени размещают в экспериментальных каналах реактора с помощью специальных устройств. Потом реактор выводят на мощность и облучают образцы от недели до года.
Облученные мишени извлекают из реактора и вскрывают в радиационно-защитных камерах. Их еще называют «горячими» камерами. В этих камерах радиоактивные вещества отделены от персонала бетонной стеной. Наблюдают за процессом через защитное стекло толщиной около метра с высоким содержанием свинца, а все действия с радиоактивными веществами проводят при помощи специальных манипуляторов. Как правило, облученный материал растворяют, а раствор анализируют, чтобы знать сколько получилось нужного изотопа и сколько примесей. Затем проводят несколько стадий очистки целевых компонентов от примесей. Иногда после первой стадии очистки продукт можно перевезти в перчаточных бокс, где работы проводятся вручную (через специальные боксовые перчатки). В таких боксах работать проще чем манипуляторами в камере. Но не для всех радионуклидов это возможно.
После очистки проводят измерения, подтверждающие качество препарата, который будет отправлен заказчику.
Рассказывает Алексей Ванин, заместитель генерального директора по производству АО «Радиевый институт им. В. Г. Хлопина» (входит в научный дивизион Росатома). «Каждый раз химическая цепочка, которая приводит к появлению нового радиофармпрепарата — особая. И мы для каждого нового препарата изготавливаем свою установку. Внутри корпуса такой установки скомпонована схема химических реакций, которая регулируется компьютером. Выглядит это как небольшой аппарат размером с кофемашину, внутри которого собраны клапаны, пробирки, нагреватели, насосы, и наружу мы видим только пару трубочек, пару пробирок и пару шприцов», — говорит Алексей Ванин.
На данный момент в Радиевом институте производят 3 радиофармпрепарата регулярно и 2 нерегулярно, поэтому там действует 5 таких установок.
Эти установки стоят в отдельных комнатах, потому что с разными изотопами нельзя работать в одном помещении. Комнаты расположены в «чистой зоне», туда можно попасть только переодевшись. За закрытыми дверями — асептическая среда, боксы обеспыливания, вытяжные шкафы. Внутри этих шкафов за защитой стоят радиохимические установки.
Доставку заказывали?
После того, как целевой изотоп выделен и очищен, его нужно присоединить к молекуле, которая доставит его к месту назначения. Например, это могут быть антитела (сложные белковые молекулы, которые вырабатываются иммунной системой в ответ на различные угрозы), которые связываются с определенными участками на поверхности раковых клеток.
После того как новый радиофармпрепарат синтезирован, его вначале испытывают на животных, потом на людях. Это очень долгий процесс, который занимает несколько лет. В случае успеха, новый препарат получает государственную регистрацию и его можно применять в клиниках.
Далее требуется организовать доставку препарат до больниц. Будущее, как считают специалисты, за радиофармаптеками, — производствами, которые сами ежедневно развозят по клиникам только что созданный препарат.
Рассказывает Алексей Ванин, заместитель генерального директора по производству «Радиевого института», на базе которого работает единственная в России радиофармаптека.
«Мы работаем напрямую с клиниками Санкт-Петербурга. Они в начале недели нам выдают свою потребность в радиофармпрепаратах, а мы в ежедневном режиме отгружаем им нужное количество доз», — говорит Ванин.
«Игла в яйце, яйцо в утке, утка в зайце, заяц сидит в каменном сундуке». Похожая многослойная упаковка используется для перевозки радиоактивных изотопов. Препарат в виде раствора помещают во флакон, который размещается в пластиковый или алюминиевый пенал, затем в свинцовый контейнер. Контейнер вместе с пенопластовыми вкладышами размещают в жестяной банке, которую упаковывают в картонную коробку и опечатывают номерной пломбой. В таком виде коробка переводится спецтранспортом, которым управляют специально обученные водители.
Не всегда есть возможность перевозить препараты в готовом для введения пациентам виде. Иногда какие-то операции необходимо выполнить на месте. Это могут быть просто стерилизации и подтверждение стерильности. А иногда на месте проводят синтез нужной молекулы. Для этого можно использовать так называемые «холодные наборы» реагентов. Но бывает и такое, что сам радионуклид настолько короткоживущий, что его можно получить только на месте использования.
К примеру, для ПЭТ-диагностики используют углерод-11 с периодом полураспада всего 20,3 мин. Его получают на циклотронах, которые находятся непосредственно в клинике. Применяются короткоживущие радионуклиды и для терапии. Например, висмут-213 с периодом полураспада 46 мин. Его получают тоже непосредственно в клинике из радионуклидных генераторов, содержащих изотоп актиний-225 с периодом полураспада 10 сут, который распадается в висмут-213. Аналогичным образом из генераторов получают радионуклиды техненций-99м, рений-188 и иттрий-90.
Но к процедуре готовится не только препарат. Медики должны также подготовить пациента.
Один из самых сложных моментов в применении радиофармпрепаратов — расчёт дозировки. Это тонкое дело, которое требует знание аппарата и опыта врача. Этот расчет зависит от индивидуальных особенностей человека, таких как вес, возраст, характер заболевания. Если при диагностике дозировку рассчитали не верно, то быстро добавить препарат не получится. Нужно дожидаться его распада или выведения из организма, и повторить процедуру в другое время.
«После внутривенного укола пациент не сразу попадает на диагностику в аппарат ПЭТ-КТ (Позитронно-эмиссионная томография) или в ОФЭКТ (однофотонная эмиссионная компьютерная томография)», — говорит Маргарита Тюпина, начальник лаборатории комплексных технологий по выделению изотопов и продуктов деления Радиевого института им. В. Г. Хлопина. — Для того, чтобы препарат дошел до целевого органа, требуется время. Это может быть от 15 минут до часа. Потом пациента пригласят на томографическую процедуру. И там он проведет от 5-ти до 30-ти минут. Если врачам нужно посмотреть на состояние органа или обнаружить опухоль, — то это займет 5-10 минут. Если же необходимо увидеть метаболические процессы в организме, то на это потребуется полчаса».
Дальнейшее время пребывания пациента в клинике определяется тем, какой радионуклид ему ввели. В случае самых короткоживущих радионуклидов его могут отправить домой в тот же день. В других случаях его помещают в стационар на несколько дней.
Например, при терапии рака щитовидной железы с использованием иода-131 пациенты находится в клинике не менее недели. Все это время он проводит в специальной палате, пока радиоактивный йод выводится из организма. Бывает ситуация, когда период полураспада радионуклида большой, но выводится он из организма медленно. В этом случае пациент не представляет опасности для окружающих, и его выписывают со справкой, подтверждающей, что по медицинским показаниям в его организме содержится радиоактивный изотоп. Если детекторы в метро или аэропорту, через которые он будет проходить, сработают, — пациент покажет эту справку.
Не всегда радионуклиды вводятся внутривенно. Их могут давать пациенту в виде капсулы (например, иод-131) или колоть внутрь сустава, например, для терапии синовита (воспалительные заболевания суставов).
Не всегда радионуклиды вводятся внутривенно. Их могут давать пациенту в виде капсулы (например, иод-131) или колоть внутрь сустава, например, для терапии синовита (воспалительные заболевания суставов).
Есть и методы, когда сам радионуклид вводят в контакт с опухолями с помощью специальных аппликаторов или помещают его как можно ближе к опухоли в виде герметичных микроисточников при помощи специальных игл. Этот метод называется контактной лучевой терапией, или, брахитерапией. В зависимости от содержания радионуклидов в микроисточниках они могут находиться в контакте с опухолью от пары минут до одного года, затем их необходимо извлечь. В случае изотопов с малым периодом полураспада их последующее извлечение не требуется.
Относительно новое направление ядерной медицины — это тераностика. Уже из названия видно, что это подход, совмещающий в себе терапию и диагностику. Как правило — это два препарата, которые распределяются в организме схожим образом, но содержат разные радионуклиды. Один применяется для диагностики, другой — для терапии.
«В чем плюс тераностики? В том, что химическая форма для введения препарата одна и та же. Разный только радионуклид», — объясняет Маргарита Тюпина. — «Сначала пациенту вводят диагностический радионуклид, потом берут такую же форму с другим радионуклидом, пригодным для терапии. Например, часто для лечения рака предстательной железы используют пару: галлий-68 и лютеций -177. А „доставщиком“ в том и другом случае работает ПСМА».
После внутривенного укола галлия-68 с ПСМА пациент отправляется на диагностику. А вот лютеций-177 будет уже прокапываться с разницей в неделю. Через две недели вводят опять же небольшую дозу галлия-68. Теперь будет видно, насколько уменьшилась опухоль, на которую влияет лютеций-177. Врач повторяет этот сценарий от 3 до 5 раз.
Диагностика, терапия и тераностика — это три сценария использования радиофармпрепаратов, открытие которых позволило значительно продлить жизни пациентов на терминальных стадиях рака.
На сегодняшний день предприятия «Росатома» позволяют проводить порядка одного миллиона диагностических и терапевтических процедур ежегодно.
Радиация. Ради жизни!
ЧУ «Центр коммуникаций»