Ученые Медицинской школы Университета Северной Каролины обнаружили, что размножение вируса гепатита А (HAV) требует специфического взаимодействия между человеческим белком ZCCHC14 и группой ферментов, называемых поли(А)-полимеразами TENT4. Кроме того, соединение RG7834, которое можно принимать перорально, блокирует это взаимодействие и останавливает репликацию вируса на ключевом этапе, предотвращая заражение клеток печени. Результаты исследования опубликованы в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).
Узнайте больше в полной версии ➞Вспышки гепатита А растут с 2016 года, несмотря на то, что вакцина против HAV очень эффективна, поскольку не все прививаются. Вирус может существовать длительное время в окружающей среде, например, на коже рук, в пище и в воде, что в одних только США привело более чем к 44 тысячам случаев заболевания, 27 тысячам госпитализаций и 400 смертям с 2016 года. Одна из вспышек гепатита А произошла в Сан-Диего в 2017 году, в результате чего заболели 600 человек, а умерли 20. В 2022 году другая вспышка была вызвана употреблением «органической» клубники, что привело к дюжине случаев госпитализации.
Ученые выяснили, что вирусу гепатита для репликации требуются нуклеотидилтрансферазы TENT4A и TENT4B — ферменты, которые осуществляют присоединение фосфорных групп к нуклеотидам. Кроме того, оказалось, что гепатит А нуждается в белке ZCCHC14, связывающемся с определенной частью РНК вируса гепатита А. В результате вирус приобретает способность использовать TENT4 для репликации собственного генома.
Таким образом, если заблокировать рекрутирование ферментов TENT4 вирусом, можно остановить репликацию патогена и, как следствие, развитие заболевания. В качестве потенциального препарата исследователи протестировали соединение RG7834, которое активно блокирует размножение другого вируса — вируса гепатита В. В статье, опубликованной в PNAS, авторы подробно описали влияние перорального RG7834 на развитие инфекции в печени. Препарат резко снижал способность вируса повреждать печень у мышей, которые были генетически уязвимы для гепатита А.
Фармацевтическая компания Hoffmann-La Roche разработала RG7834 для лечения хронических инфекций гепатита В и провела испытания с участием людей в рамках первой фазы клинических исследований. В то же время тестирование на животных показало, что препарат может быть слишком токсичным для использования в течение длительного периода времени. В настоящее время ученые работают над разработкой соединений, которые нацелены на репликацию вируса, но не оказывают сильного побочного действия.