Ученые Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе раскрыли способ лечения нейродегенеративных заболеваний, направленный на блокирование молекулы SARM1 — фермента, который производится в нейронах и вызывает разрушение аксонов. Результаты исследования опубликованы в Journal of Clinical Investigation.
Узнайте больше в полной версии ➞Известно, что SARM1 играет ключевую роль в запрограммированной дегенерации аксонов — длинных отростков нервных клеток, по которым нервные импульсы идут от тела нейрона к другим нервным клеткам. В здоровых аксонах SARM1 блокируется ферментом NMNAT2, который действует как фактор выживания аксонов. Однако после травмы или болезни этот ген активируется.
Исследователи выявили у двух братьев, страдающих синдромом прогрессирующей нейропатии, два редких варианта гена NMNAT2 с точечными мутациями, которые приводили к замене одной аминокислоты в белке на другую. В результате у здоровых нейронов терялась способность подавлять SARM1. C помощью системы CRISPR была создана мышиная модель этого заболевания, которая продемонстрировала, что грызуны, у которых мутантен один ген из двух копий, доживали до зрелого возраста, однако у них прогрессировала двигательная дисфункция, потеря периферических аксонов и инфильтрация нервных тканей иммунными клетками-макрофагами.
Терапия, при которой пул макрофагов истощался, обращала вспять симптомы нейродегенеративного заболевания у грызунов, что указывает на то, что ключевым фактором заболевания является нейроимунный механизм. Таким образом, некоторые нейродегенеративные состояния можно лечить иммуномодулирующими препаратами, которые блокируют макрофаги или другие воспалительные иммунные клетки.
Специалисты также изучили мышиную модель наследственной болезни Шарко-Мари-Тута, вызванную мутациями в гене митофузина 2 (MFN2). Пациенты с этим заболеванием страдают от прогрессирующей потери двигательных и сенсорных аксонов и развивающейся трудности при ходьбе, мышечной слабости и ощущения покалывания или жжения в руках и ногах. У грызунов развивались те же признаки заболевания, что и у человека, в том числе прогрессирующая дегенерация аксонов, аномалии нервно-мышечных соединений, мышечная атрофия и митохондриальные аномалии. Подавление гена SARM1 возвращало здоровые фенотипы у грызунов, демонстрируя, что именно этот ген отвечает за большую часть симптомов.
Исследователи отмечают, что блокирование SARM1 также улучшает здоровье митохондрий. Это показывает, что дисфункциональные митохондрии активируют SARM1, а тот, в свою очередь, еще больше усугубляет митохондриальные дефекты, создавая порочный круг. В данном случае фермент сам служит целью для потенциальной терапии.