Ученые Университета Неймегена и Университета Твенте в Нидерландах раскрыли, что сложная внутреклеточная среда может способствовать появлению опасных белковых агрегатов, способствующих болезни Альцгеймера. В этом механизме ключевую роль играют крошечные коацерватные капли, которые собирают потенциально патогенные белки на своей поверхности. Об этом сообщается в статье, опубликованной в журнале Science Advances.
Узнайте больше в полной версии ➞Известно, что во внутриклеточной среде в результате разделения жидких фаз образуются коацерватные капли или немембранные органеллы (НМО) — жидкообразные капли, состоящие из белков и нуклеиновых кислот. К таким органеллам относятся, например, ядрышки, тельца Кахаля в ядре и стрессовые гранулы в цитоплазме. Между немембранными органеллами и окружающим раствором отсутствует физический барьер, что позволяет им обмениваться различными компонентами и быстро реагировать на внешние изменения.
Показано, что разделение жидких фаз само по себе потенциально может способствовать формированию агрегатов из патогенных белков, связанных с болезнью Альцгеймера — бета-амилоидов и тау. Лабораторные исследования продемонстрировали, что в растворе полиэтиленгликоля амилоидогенный белок α-синуклеин (αSyn) может не только подвергаться конденсации, образуя «капли», но и формировать впоследствии потенциально болезнетворные агрегаты. Внутри живых клеток, однако, присутствуют мембраны и другие органеллы, которые могут как способствовать агрегации, так и тормозить ее.
Существует и более общий механизм, в котором белковые капли скапливают на себе молекулы, средняя концентрация которых в клетке низкая. В новой работе ученые показали, как различные коацерватные капли влияют на агрегацию αSyn и ее скорость, используя для этого гранулы рибонуклеопротеина (РНП), содержащие РНК и богатые аргинином пептиды; гетеротипические конденсаты, содержащие неструктурированные полипептиды; и активные капли, содержащие небольшие молекулы.
Эксперименты показали, что накопление αSyn внутри или на поверхности коацерватов всегда приводит к усилению агрегации по сравнению с гомогенным раствором. Таким образом, прилипание патогенных белков, связанных с болезнью Альцгеймера, к НМО может способствовать их ускоренной агрегации в амилоидные бляшки и фибриллы, вызывающие прогрессирование нейродегенеративных заболеваний. Однако в некоторых случаях коацерватные капли могли замедлять агрегацию белков, что объясняется относительной стабилизацией структуры последних.