За последние сто лет ученые создали не одну тысячу веществ, подавляющих рост живых клеток, получивших название «антибиотики». Теперь появилась новая опасность — невосприимчивые к современным антибиотикам бактерии. Их распространение может отбросить человечество в Средние века, когда эпидемии «выкашивали» население целых стран. Можно ли это исправить и как с этим борются в России, разбиралась «Лента.ру».
Появление бактерий, невосприимчивых к антибиотикам, — совершенно естественный и эволюционно обоснованный процесс. Генетический аппарат бактерий устроен иначе, чем у многоклеточных организмов. Он нестабилен и подвержен постоянным изменениям, моментальным приспособлениям и мутациям. Эта способность бактерий дает им существенные преимущества при освоении новых мест обитания и при выживании в неблагоприятных условиях, к которым относится в том числе и присутствие в среде антибиотиков. Однако стоит появиться мутации (или серии мутаций), которая обеспечивает устойчивость микроорганизмов к антибиотику, благодаря высокой скорости их размножения появляется новая группа бактерий, которые уже устойчивы к антибиотикам. Эти устойчивые (резистентные) бактерии способны с большой скоростью размножаться и распространять гены резистентности, формируя новые и новые устойчивые к антибиотикам группы.
О том, как открыли антибиотики, написано множество историй и снято немало документальных фильмов. Не одна Нобелевская премия была вручена за их разработку. Так, лауреатами последней Нобелевской премии по физиологии и медицине стали Уильям Кэмпбелл (William C. Campbell) и Сатоси Омура (Satoshi Ōmura) за общемировые достижения, в том числе и за разработки антигельминтного агента — авермектина, продуцируемого почвенными актинобактериями. И если история открытия у антибиотиков различается и в значительной степени зависит от удачи исследователя, то конец зачастую одинаков: рано или поздно антибиотик перестает быть эффективным. Причина проста и заложена в самой природе: происходит эволюция и адаптация бактерий и, как следствие, растет их резистентность.
Новый период развития фармацевтики требует принципиально новых веществ и соединений, но разработать на старой основе новые лекарственные препараты с высокой эффективностью действия очень сложно. Технологии «улучшения» известных антибиотиков могут идти по пути внесения химических модификаций за счет новых элементов молекулярной структуры; можно также изменить саму структуру, поменяв угол химических связей, введя новые атомы и группировки молекул. Так поступают многие фармацевтические компании и исследовательские центры, однако это лишь модификация известного и временное решение проблемы, поскольку эволюция бактерий и их способность к изменению генетического аппарата идет с чрезвычайно большой скоростью.
Таким образом перед учеными, проводящими исследования в области фармацевтики и биотехнологии, стоит задача не только разработки новых антибиотиков за счет модификаций старых, но и поиска принципиально новых веществ и источников новых антибиотиков. Ученые могут использовать сами бактерии, среди которых есть виды, способные вырабатывать вещества для борьбы с бактериями-«конкурентами», то есть вещества с антибиотическими свойствами. В этом плане способность бактерий к быстрой эволюции, в том числе и в части изобретения новых способов борьбы с себе подобными, играет ученым на руку. Поиск новых бактерий, которые способны продуцировать неизвестные ранее антибиотики, — один из наиболее перспективных научных подходов.
Охотой за новыми штаммами бактерий занимаются сотни исследователей по всему миру. Конкуренция в этой области очень высока, степень изучения экосистем планеты растет с каждым годом, поэтому все сложнее найти места, где еще не ступала нога ученого, а обнаружение бактерий из новых и необычных мест многократно увеличивает шансы исследователей найти и новые вещества.
Одним из проверенных и эффективных, но при этом технически сложных способов является исследование пещер — «белых пятен» планеты. Их можно сравнить с гигантскими консервными банками, которые в течение миллионов лет собирали в себе информацию о геологических процессах, происходящих на Земле, в том числе о климате, о давно вымерших животных и растениях. Кроме того, они являются местом обитания уникальных организмов, приспособившихся жить в условиях полной изоляции от привнесенного вещества и энергии, отсутствия света и зачастую при низких температурах.
В поиске антибиотиков ученые выезжают в древние пещеры, прокладывают там новые маршруты, ищут места, где ранее не ступала нога человека и куда не может случайно залететь птица или заползти насекомое. Делают там пробы грунтов, вод, настенных или потолочных наростов, соскобы с костей древних вымерших животных, собирают копролиты в стерильные пробирки. На протяжении нескольких миллионов лет этим органическим материалом питались бактерии и другие организмы, которые можно отобрать и изучить уже с применением современных методов молекулярной биологии, генетики и генной инженерии.
Ученые из России в числе первых начали изучать микроорганизмы экстремальных экосистем и пещер. Такие исследования проводят ученые из МГУ, Пермского, Новосибирского и Красноярского университетов, серьезные исследования в этом направлении ведут несколько институтов РАН.
В Научно-исследовательском институте биологии Иркутского государственного университета с 2013 года ведется поиск новых штаммов актинобактерий в экстремальных местах обитания и специфических экосистемах пещер Сибири.
«Особенностью сибирских пещер является то, что они достаточно холодные — всего 2-4 градуса. Среди пещер Байкальского региона наибольший интерес для исследований представляют древние и разветвленные пещеры, такие как Ботовская, Охотничья и пещеры Тажеранской степи. Каждая пещера уникальна: Ботовская — самая длинная пещера в России, а пещеры Тажеранской степи образовывались тогда, когда древнее озеро Байкал только зарождалось, то есть более 30 миллионов лет назад», — рассказал «Ленте.ру» ведущий специалист НИИ биологии ИГУ, кандидат наук Денис Аксенов-Грибанов.
Недавно в научном журнале PLOS ONE вышла совместная статья иркутских и немецких ученых, в которой они рассказывают об исследованиях крупнейшей в мире карстовой пещеры в конгломератах Большая Орешная, расположенной в Красноярском крае.
«Из вод подземного пещерного озера и субстанции под названием "лунное молоко" выделено 10 новых штаммов актинобактерий — продуцентов ряда антибиотиков. Согласно проведенным исследованиям, они продуцируют неизвестные ранее биологически активные соединения, в том числе антибиотики, которые эффективно подавляют рост бактерий и грибов. Так, активный штамм продуцирует более 120 соединений, 100 из которых являются новыми и ранее неизвестными», — поясняет Аксенов-Грибанов.
Одним из классических источников антибиотиков до недавнего времени были почвенные бактерии группы актинобактерии (Actinobacteria), или, как ранее их называли, актиномицеты — лучистые грибки. Всего за два года проекта из пещерных образцов иркутские ученые выделили более 1000 новых культур актинобактерий. Для сравнения: в статье, о которой идет речь, опубликовано и охарактеризовано лишь 10 штаммов.
Исследователи установили, что новый штамм, именуемый «лунное молоко», относится к роду Streptomyces и проявляет выраженную антагонистическую активность против устойчивой к антибиотикам кишечной палочки (Escherichia coli) и патогенных грибов — возбудителей молочницы (Candida albicans).
Выделить новые штаммы — крайне непростая задача: природа позволяет культивировать в лаборатории менее 1 процента всего разнообразия бактерий. Тот факт, что из 120 соединений, обнаруженных учеными, можно предварительно идентифицировать лишь 20, указывает на то, что каждый неизведанный километр новой пещеры открывает огромные перспективы для дальнейших поисков.
«Исследования в области поиска микроорганизмов, продуцирующих новые биологически активные вещества с антибиотическими свойствами, имеют широчайшие перспективы именно для исследователей Сибири и озера Байкал. Наши края, с одной стороны, отдалены от мировых научных центров, с другой стороны — у нас множество уникальных мест: малоизученных и изолированных пещер, озеро Байкал с его древней экосистемой», — рассказал директор НИИ биологии ИГУ профессор Максим Тимофеев.
По его словам, буквально за несколько недель до публикации статьи в PLOS ONE ученые опубликовали другую статью в журнале Folia Microbiologica, в которой описали выделение десятков антибиотик-продуцирующих бактерий из эндемичных байкальских беспозвоночных — ракообразных, моллюсков и ручейников.
Пока ученые ограничились изучением антимикробных свойств выделенных штаммов и провели глубокий поиск известных биологически активных соединений (дерепликацию). За этим последуют годы работы, поиски новых штаммов, оценка механизма действия конкретных соединений и антибиотиков, оценка противораковой активности соединений, оценка инсектицидной, фунгицидной и гербицидной активности соединений и, наконец, разработка лекарственных препаратов на основе соединений, полученных из актинобактерий — обитателей экстремальных мест обитания и необычных экосистем.
«Чтобы соединение превратилось в коммерческий продукт, необходимо множество научных исследований, в том числе определение структуры, механизма действия соединения и ряда медицинских показателей. Придется пройти несколько бюрократических кругов, добыть серьезное финансирование и каждый раз доказывать, что твой антибиотик — лучший, нетоксичный, продуцируется бактерией в огромном количестве, а ты на верном пути», — пояснил «Ленте.ру» Максим Тимофеев.