«Надежда есть всегда, даже если никто не верит» Тысячи людей в России страдают от редких болезней. Как их можно спасти?

Сегодня в мире известно примерно восемь тысяч орфанных (редких) болезней. Известны способы лечения не более 300 из них. В России около 16 тысяч пациентов с орфанными заболеваниями, половина таких больных — дети. Правда, точное количество «редких» больных неизвестно. Официальные реестры не всегда ведутся, так как есть сложности с диагностикой. Еще недавно большинство орфанных диагнозов означало если не смертный приговор, то мучительное существование. Лечение таких пациентов часто заключается в поддерживающей терапии и облегчении симптомов. Но в последнее время благодаря развитию науки и появлению новых вариантов лечения, в том числе генной терапии, у некоторых пациентов появилась возможность повлиять на причину своего заболевания — сбой в работе гена — и получить шанс на новую жизнь. Подробности — в материале «Ленты.ру».

Вялый ребенок

В 2013 году в семье москвичей Александры и Николая Мирошниковых (имена по просьбе героев изменены) появился долгожданный первенец. Долгожданный — потому что будущие родители ответственно готовились к этому событию: за год до беременности прошли всех врачей, избавились от вредных привычек, во время беременности Александра постоянно наблюдалась у врача.

«Иван родился обычным ребенком, совершенно здоровым, — поясняет Александра. — А потом моя мама стала замечать, что сын плохо держит голову, не пытается переворачиваться. Ну, в общем, ведет себя нетипично для младенца. Мы сходили на прием к педиатру. Там нас успокоили: просто у вас ребенок немного ленивый, а так все хорошо. Поставили нам диагноз "синдром вялого ребенка" и отправили на массаж».

Массаж не помог. Состояние мальчика ухудшалось. Он начал давиться едой. Кисти рук стали неестественно выворачиваться. Генетический анализ, который назначил один из врачей, показал спинальную мышечную атрофию (СМА).

«К тому моменту сын был уже на аппарате искусственной вентиляции легких, — говорит Александра. — Когда нам сказали, что это СМА, мы сначала даже обрадовались, что нам наконец поставили диагноз. Нам врач тогда ничего не объяснил, посоветовал почитать в интернете, почему-то старался не смотреть в глаза. Но мы были рады, думали, что появилась хоть какая-то определенность, сейчас быстро найдем хорошую клинику и спасем Ваню».

Пять лет назад диагноз СМА означал практически смертельный приговор. Спинальная мышечная атрофия — генетическая болезнь, при которой происходит дегенерация двигательных нейронов. СМА вызвана мутацией в гене SMN1, который кодирует SMN — белок выживаемости моторных нейронов. Постепенно с гибелью нейронов все мышцы человека перестают функционировать. Пациент теряет возможность ходить (если умел), говорить, двигаться, дышать... Никакого лечения, которое воздействовало бы на причину болезни, в мире не существовало. Единственное, что тогда предлагала медицина, — это облегчение симптомов.

Существует пять типов СМА. Даже в самом «благоприятном» случае человеку гарантирована тяжелая инвалидность. Наиболее неблагоприятными считаются первый и второй типы, именно они проявляются в раннем возрасте. По статистике, 90 процентов малышей с первым типом СМА не доживают до двух лет.

«Наш Ваня прожил чуть больше года, — шепчет Александра. — У него стремительно начала развиваться пневмония. Спасти не смогли».

Двигатель прогресса

Есть фраза, которую люди, особенно столкнувшиеся с мучительными болезнями, в лучшем случае воспринимают как банальный штамп: «Медицина не стоит на месте, если сейчас нет лекарства, то его обязательно изобретут». К счастью, с орфанными болезнями это так и случилось. Патологии, которые еще вчера считались безнадежными, сегодня уже лечатся, многие — успешно. Например, с помощью генной терапии можно остановить прогрессирование дистрофии сетчатки глаза, произошедшей из-за мутаций в гене RPE65. Болезнь стартует в детстве, медленно прогрессирует и приводит к полной слепоте.

Есть лекарство для одной из форм муковисцидоза, связанной с мутациями гена CFTR; разработана терапия для одной из форм миодистрофии Дюшенна и пр. Для СМА, которая еще пять лет назад считалась одним из самых тяжелых орфанных заболеваний, появилось сразу несколько вариантов лечения, которые останавливают прогрессирование заболевания, оказывая воздействие на причину нарушений и способствуя выработке нужного белка в клетках.

«У нас меняется парадигма, речь идет уже не о симптоматическом, а о патогенетическом лечении ряда орфанных заболеваний и о развитии таких современных технологий, как генотерапия и редактирование генома, — объясняет главный генетик России, директор Медико-генетического научного центра имени академика Н.П. Бочкова Сергей Куцев. — Важно, что сегодня мы можем надеяться на излечение некоторых наследственных заболеваний».

В России орфанными считаются болезни, встречающиеся у одного из десяти тысяч человек. Спинальная мышечная атрофия — одна из самых частых орфанных патологий. В регистре федерального медико-генетического научного центра сейчас 1060 «смайликов». В регистре, который ведет пациентская организация «Семьи СМА», чуть больше 900 человек. Сколько точно больных СМА — не знает никто.

Заведующая психоневрологическим отделением №2 Научно-исследовательского клинического института педиатрии им. академика Ю.Е. Вельтищева, невролог Светлана Артемьева работает с нервно-мышечными болезнями (к ним относится и СМА) с 1992 года. По ее словам, примерно с этого же времени в институте ведутся регистры пациентов с этими заболеваниями.

Однако до появления первых препаратов пациентов младше года там не было. В регионах эти малыши просто не доживали до своего диагноза, умирали от пневмонии или аспирации [попадание в легкие содержимого желудка из-за нарушения рефлексов]. А тем, кому все же «повезло» и диагноз был поставлен, предлагали вначале только симптоматическое лечение, затем раннюю вентиляцию легких портативным ИВЛ, консультировали родителей, как проводить реабилитацию.

«Когда появилась патогенетическая терапия, безусловно, изменилась жизнь и пациентов, и врачей, — соглашается Светлана Артемьева. — Раньше этой патологией занималось очень малое количество врачей и малое количество лечебных учреждений. Сегодня интерес к этому заболеванию возрос, чувствуется желание врачей лечить, понимать, каких результатов и как можно достичь. Практически все препараты, которые уже существуют, и те, которые на подходе, показывают достаточную эффективность. Можно сказать, ученые нащупали то, что реально меняет течение болезни, меняет фенотипы СМА, предотвращает инвалидизацию или уменьшает ее степень».

Вектор перемен

Генная терапия — не новое направление. Она начала развиваться в конце 80-х годов прошлого века. В 1990 году впервые трехлетняя девочка, страдавшая комбинированным иммунодефицитом, получила препарат генной терапии. В случае этой патологии клетки больных не могут производить фермент аденозиндезаминазу (АДА), который в нормальных клетках разрушает некоторые вещества. В результате такие дети постоянно болеют, большинство умирает, не дожив до двух лет. Ребенку ввели функциональную копию гена АДА, так как у девочки обе версии гена были с поломкой.

«Но прорыв в генной терапии случился только тогда, когда у нас появились научные возможности для определения генетических дефектов, — отмечает директор института молекулярной биологии и генетики, доцент кафедры внутренних болезней Института медицинского образования Центра Алмазова, к.м.н. Анна Костарева. — Революционным в этой области было введение нового метода — секвенирование нового поколения. Это дало возможность быстрого определения широкого спектра генетических дефектов у пациента. Устанавливая генетические дефекты, мы понимаем патогенез заболевания».

У генной терапии есть несколько механизмов: замещение «бракованного» гена здоровой копией; «выключение» вызывающего болезнь гена; введение в организм модифицированного гена, который помогает победить болезнь. Но есть ограничения. Прежде всего препараты разрабатываются для моногенных патологий, то есть вызванных мутацией в одном гене.

Для многофакторных болезней, причиной которых служат поломки в разных генах, сделать это сложнее. Даже если известны гены, «ответственные» за возникновение, допустим, сахарного диабета, ожирения, психиатрических патологий, — этой информации мало. Все люди разные, бывает, что у кого-то больший вклад в развитие заболевания вносит один набор генов, а у другого — совершенно другой. Возможно, в будущем эту проблему удастся преодолеть.

Как подчеркивает генетик Анна Костарева, сегодня все активно разрабатываемые генные препараты используют вирусные векторы. Берется природный вирус, большинство его генов удаляется, в оставшуюся оболочку упаковывается нужная терапевтическая начинка, затем вся эта конструкция доставляется в организм человека. Препарат инициирует синтез в организме нужного белка.

«Аденоассоциированные вирусные векторы наиболее оптимальны с точки зрения безопасности, так как обладают более низким иммуногенным потенциалом, — поясняет Костарева. — Удаление вирусных генов означает, что этот вирус перестает размножаться в организме человека, не является активным, не в состоянии вызывать никакого заболевания».

По оценкам Медико-генетического научного центра имени академика Н.П. Бочкова, сейчас в мире идет около 300 клинических исследований будущих лекарств. В США, которые считаются одними из передовиков производства орфанных лекарств, зарегистрировано уже десять генных препаратов для редких болезней.

Несмотря на перспективы, которые открывает генная терапия, с самого начала вокруг нее не утихают дискуссии об этике.

«Иногда нам говорят: мы не можем вмешиваться в геном соматических клеток человека, потому что не знаем, повлияет ли генно-терапевтический препарат на половые клетки человека и как это будет передаваться потомкам. Вдруг вектор как-то залезет в клетки-предшественники сперматозоидов, яйцеклеток, отредактирует, и у нас получатся генно-модифицированные люди, — говорит доктор биологических наук, профессор университета Джорджа Мэйсона (США), главный научный сотрудник медико-генетического научного центра РАН Анча Баранова. — Тут, конечно, всплывает полное незнание биологии человека, потому что яйцеклетки женщин формируются к семимесячному эмбриональному возрасту.

То есть к семи месяцам плода, пока он сидит в животе у мамы, эти клетки уже сложились, поэтому повлиять на них невозможно. У мужчин еще как-то можно представить себе такой механизм, но у женщин — нет. Но даже если мы забудем эти биологические принципы, можно выработать какие-то правила, а не просто говорить: "Вдруг это опасно для потомков, поэтому лучше ничего не делать". Мне кажется, что эта этика вывернута с ног на голову. Сегодня многие заболевания можно «починить» с помощью генной терапии. Качество жизни людей улучшится, кого-то это спасет от гибели. Интуитивно понятно, что спасать людей от смерти этично, а этика так не считает».

Ранний старт

Как показывают исследования, наилучший результат генная терапия дает на досимптоматической стадии болезни.

«Хороший вопрос: излечивают ли генные препараты, — объясняет директор медико-генетического научного центра имени академика Н.П. Бочкова Сергей Куцев. — Все зависит от тех изменений, которые уже произошли в организме. Потому что если в головном мозге или внутренних органах уже развились серьезные дистрофические изменения, то введение какого-то препарата может затормозить патологический процесс, стабилизировать его, но вряд ли может излечить. И многое зависит от конкретного заболевания.

Заведующая психоневрологическим отделением №2 Научно-исследовательского клинического института педиатрии им. академика Ю. Е. Вельтищева, невролог Светлана Артемьева осторожно замечает: нельзя, чтобы ожидания становились сверхожиданиями.

«Когда появляется лечение у болезни, считавшейся неизлечимой, всегда кажется, что оно может навсегда избавить от проблемы, — поясняет она. — Такого не бывает не только при наследственных заболеваниях, а даже при хронических. Если человек уже болеет диабетом или гипертонией, то, как правило, чтобы купировать свою болезнь, ему нужно постоянно принимать таблетки. Если бросить их принимать, симптомы заболевания возвращаются. У наших пациентов появилась возможность контролировать свое заболевание и не давать ему дальше развиваться, но это вовсе не означает, что они навсегда излечились».

«Мы видим не просто торможение процесса, а улучшение клинической картины, — утверждает Сергей Куцев. — Причем очевидное. Но успех прямо пропорционален тому, насколько рано начата терапия. По данным клинического исследования, если ребенок с диагнозом спинальная мышечная атрофия начинает получать препарат с первого месяца жизни, когда симптомов заболевания еще нет, то он не только не погибает — по развитию он практически ничем не отличается от здоровых сверстников. То есть наша перспектива — это неонатальный скрининг всех новорожденных на СМА. Это критически важно не только для этого заболевания, но и для других наследственных болезней, для которых существует эффективное патогенетическое лечение».

Гуманная программа

Государственный скрининг новорожденных в России действует больше 15 лет. В него входят пять генетических болезней: фенилкетонурия, муковисцидоз, врожденный гипотиреоз, врожденная гиперплазия коры надпочечников и галактоземия.

Наверное, это одна из самых гуманистических программ, потому что она помогает лечить пациента еще до появления симптомов болезни. Это дает возможность либо полностью обезвредить болезнь, либо сделать ее проявления минимальными. Часто лечение стоит недорого. Например, фенилкетонурия — наследственное нарушение метаболизма аминокислот (фенилаланина) — приводит к тяжелому поражению центральной нервной системы и умственной отсталости. Все, что требуется, — скорректированная диета с первых дней жизни. И ребенок будет клинически здоров.

Однако федеральная скрининговая программа все эти годы не дополнялась. Есть отдельные регионы, которые за собственный счет пытаются расширить тестирование новорожденных. Например, в Москве проводится скрининг младенцев на 11 заболеваний, в Приморском крае — на 20. Но даже этого мало.

Главный внештатный специалист по медицинской генетики Минздрава России Сергей Куцев отмечает, что Россия по этому показателю отстает. Во многих европейских странах, в США новорожденных проверяют сразу на 40-50 наследственных патологий, для которых есть терапия. После того как появилось лекарство для СМА, эту болезнь там тоже добавили в «скрининговый пирог». На СМА сегодня тестируют в нескольких штатах Америки, в Бельгии, Тайване, вот-вот стартует проект в Италии и Германии.

«Cкрининг новорожденных — хороший вклад в будущее нации, — считает директор фонда «Семьи СМА» Ольга Германенко. — Это шанс навсегда попрощаться со спинальной мышечной атрофией. Потому что когда мы начинаем лечить детей еще до появления у них первых симптомов, они не столкнутся с проблемами. Мы сейчас на войне со СМА. Скрининг новорожденных — это разведка, которая должна показать, где расположены боевые отряды противника. И у нас есть все механизмы в медицине, чтобы не дать врагу прийти на нашу территорию».

Чаще всего сегодня диагноз у детей с самым тяжелым типом СМА ставится ближе к полугоду жизни.

«Потому что к этому времени становится заметно, что с малышом что-то не так: примерно в три месяца видно, что ребенок не держит голову, плохо поднимает ручку, не переворачивается, — продолжает Германенко. — Тогда у родителей начинается паника и они бегут по врачам. По самым оптимистическим прогнозам установка точного диагноза может занять полтора-два месяца. Но болезнь-то не ждет, каждый день, каждую неделю она забирает у ребенка мотонейроны, которые еще не научились восстанавливать. Это значит, что чем дольше тянется диагностика, тем меньше шансов у пациента на качественную жизнь».

Иногда бывает слишком поздно. Совсем недавно фонд «Семьи СМА» пытался помочь семье в одной из республик. Позвонил отец четырехмесячного мальчика. Как он утверждал, сын с рождения развивался совершенно нормально, родителей ничто не настораживало, но в один момент младенец начал задыхаться. Заподозрили СМА, анализ подтвердил опасения. Малыш попал в реанимацию.

«Сгорел стремительно, практически за неделю, — говорит Ольга. — Никто ничего не успел сделать. Он даже не учтен в нашей пациентской базе. Если бы СМА у этого мальчика обнаружили еще в роддоме, его удалось бы спасти. И я сейчас это слово употребляю в прямом смысле: ребенок не умер бы».

Ольга Германенко убеждена, что программа скрининга должна быть государственной, федеральной. Иначе это работать не будет.

«Нужно понимать, что сегодня анализы ДНК пациенту никто не оплачивает, — поясняет она. — У меня у самой ребенок со СМА. У нас вообще сначала подозревали другой диагноз. Мы на него сдавали анализы, не подтвердилось. Затем нас отправили на обследование по СМА. Мы все делали за свой счет. Но я живу в Москве, мне не очень сложно доехать до лаборатории с ребенком. Стоит это не таких уж огромных денег. Но, допустим, я знаю маму ребенка со СМА из Орловской области, реальная зарплата которой — 5500 рублей. Может она с таким доходом позволить себе заплатить за тест 4500 рублей? Жителям больших городов, мегаполисов с более-менее нормальными доходами рассуждать о доступности диагностики немного попроще. Многие — готовы. Но когда у тебя семеро по лавкам и сам ты питаешься натуральным хозяйством, сдавать на всякий случай анализы ты уже не будешь».

На вопрос, не разорит ли бюджет массовое выявление «дорогостоящих» больных, руководитель Медико-генетического научного центра имени академика Н.П. Бочкова Сергей Куцев отвечает, что рано или поздно диагноз СМА ребенку все равно будет поставлен, но тогда, когда уже возникнут серьезные проблемы с двигательной функцией.

«Лечение пациентам все равно будет назначено, — заключает Куцев. — Так лучше сделать это тогда, когда оно принесет максимальную пользу. Содержание инвалида государству обходится гораздо дороже, чем своевременное выявление заболевания и назначение лечения, позволяющего избежать глубокой инвалидизации.

Высокая стоимость терапии — не аргумент. Если дорого — значит, нужно развивать отечественное производство, создавать отечественные препараты».

***

Спустя несколько лет после смерти старшего сына в семье Мирошниковых родился второй ребенок. Сначала они долго не решались, не хотелось бередить старые раны. Потом Александра и Николай сдали анализ на мутации гена, вызывающего СМА. Выяснилось, что оба супруга — пассивные носители поломок SMN1. Как объясняют генетики, после встречи двух носителей вероятность того, что родится такой же пассивный носитель, составляет 50 процентов, еще 25 процентов — шанс на то, что ребенок заболеет СМА, и 25 процентов — что будет здоров. Александра говорит, что они приняли решение сделать ЭКО с диагностикой эмбрионов. Второй их сын совершенно здоров.

«Я до сих пор помню состояние полного отчаяния, когда Ваня умирал, — говорит Александра. — Когда отчетливо понимаешь, что даже если прыгнешь выше головы, умудришься достать звезду с неба — ничего, совсем ничего не поможет сыну. Конечно, я слежу за новостями о СМА, то, что появилось лекарство, — чудо. Я теперь точно знаю, что надежда есть всегда, даже если никто не верит».