Молекулярные биологи Университета Дьюка обнаружили новую структуру в молекуле РНК у людей, которая действует как логический вентиль и влияет на то, как будет протекать синтез белков в рибосомах. Она представляет собой шпильку, расположенную между двумя стартовыми кодонами, в результате чего повышается вероятность трансляции вышележащего стартового кодона. Результаты исследования опубликованы в журнале Nature.
Молекулы матричной РНК (мРНК) представляют собой носители информации о последовательности белка, которую необходимо доставить (транслировать) из ядра, где находятся молекулы ДНК, к рибосомам, где этот белок будет синтезирован. Чтобы рибосомы правильно считывали информацию с мРНК, существуют стартовые точки в виде комбинации из трех нуклеотидов — так называемые стартовые кодоны (AUG).
Отдельные компоненты рибосом — рибосомальные субъединицы — собираются на молекуле мРНК и сканируют ее на наличие AUG, чтобы инициировать синтез белка. В некоторых случаях первый стартовый кодон не распознается, в результате чего сканирование продолжается до тех пор, пока не будет найдена альтернативная отправная точка. Однако если мРНК имеет шпильку — элемент вторичной структуры РНК в виде короткой двойной цепочки и одноцепочечной петли на ее конце — между двумя стартовыми кодонами, то процесс сканирования будет замедлен. В результате повысится вероятность распознавания верхнего стартового кодона (uAUG).
Открытие было сделано при изучении механизма иммунного ответа у проростков растения Arabidopsis, вызванного присутствие фрагмента elf18 бактериального белка. В этих условиях активность рибосом в вышележащих стартовых кодонах мРНК снижалась. Ученые идентифицировали ферменты РНК-хеликазы, которые участвуют в раскручивании шпилек вблизи uAUG во время иммунного ответа. Повышенные уровни этих хеликаз устраняли «пробку», на которую натыкался сканирующий преинициаторный комплекс, позволяя ему распознать альтернативный стартовый кодон, находящийся ниже. В результате мРНК транслировалась в другой белок.
Этот же логический вентиль может действовать и в клетках млекопитающих, включая человека. Исследователи внедрили шпильку ниже стартового кодона в гене ATF4, который активируется в ответ на клеточный стресс, в результате чего трансляция защитного белка ATF4 ингибировалась за счет инициации трансляции, начиная с вышележащего стартового кодона. Кроме того, в клетках рака молочной железы была выявлена мутантная форма мРНК BRCA1 с низкой трансляционной активностью ниже стартовых кодонов uAUG2 и uAUG3.