Экспериментальная терапия победила рак крови. Как иммунные клетки помогли пациентам излечиться?

Двое пациентов, больных раком крови, практически излечились от болезни с помощью экспериментального лечения, называемого CAR-T терапией. Более десяти лет назад в их организм были внедрены генетически модифицированные иммунные клетки, которые выжили в течение более чем десятилетия и предотвращают рецидив хронического лимфоцитарного лейкоза. Ремиссия заболевания длится уже около 12 лет, что дает специалистам основания полагать, что CAR-T терапия фактически поборола опасное неизлечимое заболевание. Результаты исследования были представлены учеными Университета Пенсильвании в ведущем научном журнале Nature.

CAR-T терапия основана на получении химерного рецептора антигена CAR — гибридного белка, который состоит из фрагмента антитела и компонента, активирующего иммунную систему. Фрагмент антитела очень избирательно связывается с конкретными антигенами, например, с белками, что находятся на поверхности раковых клеток. Из тела пациента либо другого человека извлекаются его собственные иммунные Т-клетки, после чего они модифицируются таким образом, чтобы нести на своей поверхности специфический CAR. Правильный выбор химерного рецептора антигена позволяет получить мощное средство против раковой опухоли.

Американские ученые обнаружили, что у обоих пациентов, пролеченных в 2010 году в рамках первой фазы испытаний, за все время наблюдения Т-клетки с химерными рецепторами сохранялись, однако их популяция эволюционировала. Вскоре после внедрения клеток в организм появилось большое число Т-клеток CD8+, которые также называются «цитотоксическими лимфоцитами», или Т-киллерами, чья функция — уничтожать поврежденные, инфицированные и раковые клетки организма. Однако с течением времени над CD8+ стал преобладать другой тип CAR-T-клеток, относящихся к субпопуляции CD4+ и обладавших свойствами, которые позволяли им эффективно избавляться от раковых клеток крови.

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) уже одобрило пять видов CAR-T терапии для лечения различных типов рака крови: лейкемии, лимфомы и миеломы. Лечение модифицированными клетками получили десятки тысяч человек. Однако сама терапия является последним средством, которое следует использовать, когда другие методы лечения признаются неэффективными. Причиной является ее дороговизна, высокие риски осложнений и техническая сложность, при этом только у четверти пациентов наблюдается полная ремиссия рака. Несмотря на совершенствование методов, у части больных до сих пор происходят рецидивы.

В исследовании была применена специфическая разновидность CAR-T-клеток, называемая CTL019, или Tisagenlecleucel. Они были разработаны для лечения рецидивов острой лимфобластной B-клеточной лейкемии. Клетки нацелены на белок CD19, находящийся на поверхности В-клеток. Именно этот тип CAR-T терапии были первым одобренным FDA для использования против рака, однако известно, что модифицированные клетки способны вызывать серьезные осложнения у 30 процентов пациентов. Так, CTL019 могут вызвать цитокиновый шторм, который является потенциально угрожающим жизни состоянием, то есть представляет собой гиперактивацию воспалительных реакций, разрушающих органы.

Токсичность CAR-Т-клеток обусловлена тем, что они нацелены на антигены, которые присутствуют не только у раковых клеток, но также и у здоровых тканей. С того времени, как начались испытания CTL019, ученые начали разрабатывать Т-клетки с химерным рецептором, которые оказывают более мягкое воздействие на обычные клетки человеческого организма и более специализировано атакуют клетки опухоли. Например, модифицированные клетки могут распознавать и атаковать раковые клетки, имеющие два специфичных антигена, тогда как здоровые ткани несут только один из двух целевых антигенов. Были также сконструированы CAR-T-клетки, которые действуют только в гипоксической среде, характерной для опухолей, а не для здоровых тканей.

CAR-T терапия используется не только против рака крови, но и против других злокачественных опухолей вроде новообразований предстательной железы и смертельной глиобластомы, возникающей в головном мозге. В январе ученые сообщили об успешном применении модифицированных Т-клеток для разрушения рубцовой ткани в сердце, что потенциально можно использовать для лечения сердечного фиброза — патологического разрастания соединительной ткани. Обсуждается возможность использования CAR-T-клеток в борьбе с аутоиммунными расстройствами. Однако еще предстоит понять, будут ли модифицированные клетки эволюционировать схожим образом в организме пациентов с другими заболеваниями.