Российские детские онкологи требуют от правительства обеспечить оригинальными препаратами хотя бы детей, больных раком. Врачи утверждают, что госбольницам приходится закупать наиболее дешевые лекарства, в основном российские, «импортозамещенные» дженерики (или генерики — на таком варианте настаивают некоторые врачи). Пациентам они зачастую не помогают, в результате растет количество рецидивов рака.
В Национальном научно-исследовательском центре детской онкологии имени Дмитрия Рогачева подчеркивают, что результаты лечения детей сегодня хуже, чем еще два-три года назад. Но Росздравнадзор заявляет, что «жалоб на нежелательные реакции на дженерики, на основании которых можно было бы отменить их регистрацию или приостановить применение, не поступало». Медиков же обвинили в ангажированности. Соответствует ли российское фармпроизводство международным стандартам и отличаются ли отечественные препараты от европейских аналогов, «Лента.ру» узнала у эксперта по разработке и регулированию лекарств в Центре научного консультирования, члена рабочей группы по формированию общих подходов к регулированию обращения лекарств в Евразийском экономическом союзе, кандидата медицинских наук Равиля Ниязова.
В пробирке — точнее
«Лента.ру»: Генерик должен воздействовать на организм человека так же, как и оригинальный препарат? Допускаются отклонения?
Равиль Ниязов: Если быть точным, то воздействие генерика на организм человека не должно существенно отличаться от воздействия оригинального препарата, поскольку даже сам оригинальный препарат не воздействует на организм одинаково изо дня в день. Возможны небольшие колебания (вариации) в эффекте в связи с различными причинами.
Слово оригинальный (original) переводится как первоначальный, исходный. Под ним понимается новый лекарственный препарат, как правило, содержащий новое, ранее не применявшееся действующее вещество, который разработан для лечения, диагностики или профилактики заболевания. При этом разработка оригинального препарата, как правило, занимает многие годы (7-10-15-20 лет), в течение которых проводятся многочисленные доклинические и клинические исследования, разрабатывается технология производства для получения препарата в промышленных объемах.
За рубежом препараты не называются оригинальными. В США их называют новыми (новыми лекарствами), а в Евросоюзе — лекарственными препаратами на основе самостоятельного досье.
Генерик (generic) означает имеющий родовую/общую характеристику. Генерик имеет общие с оригинальным лекарственным препаратом характеристики, а именно: одно и то же действующее вещество, количество действующего вещества, форму дозирования (таблетка, капсула, крем, пластырь и т.д.), путь введения и показания к применению. В России генерики официально именуются воспроизведенными лекарственными препаратами.
Генерики копируют характеристики оригинальных препаратов, являющиеся наиболее важными для достижения такого же действия, какое обеспечивает оригинальный препарат. Не все характеристики являются важными, поэтому не все они копируются. Например, генерик может отличаться по форме таблеток или цвету капсул, по сроку годности, по упаковке. Таким образом оригинальный препарат является шаблоном создания генерика. Поскольку оригинал и генерик содержат одинаковое количество одного и того же действующего вещества и вводятся с помощью одного и того же пути, после всасывания действующего вещества из кишечника, из мышцы, из подкожной ткани или из легких в кровоток оно ведет себя одинаково. Следовательно, производителю генерика необходимо обеспечить только похожие характеристики всасывания своего генерика из места введения или из желудка/кишечника по сравнению с оригинальным препаратом.
Конечная цель разработчика генерика — обеспечить достижение действующим веществом своей мишени в организме человека (например, сердца или коленного сустава) с такими же показателями, с какими эту мишень достигает действующее вещество оригинального препарата. Для краткости достижение действующим веществом своей мишени называют биологической доступностью, или биодоступностью, действующего вещества. Она характеризуется скоростью и степенью, то есть с какой скоростью и в каком количестве действующее вещество достигает своей мишени в организме. Если биодоступность действующего вещества генерика принципиально схожа с биодоступностью действующего вещества оригинального препарата, говорят об эквивалентности биодоступностей, или о биоэквивалентности.
Например, из-за незначительной изменчивости от одной произведенной серии продукции к другой, из-за неодинаковости состояния организма человека изо дня в день — различий во времени приема, разного состава пищи и так далее. В результате этого таблетки, которые должны снижать давление, скажем, на 20 миллиметров ртутного столба, будут снижать его в один день на 19, в другой на 21, в третий на 20. Однако производитель генерика обязан добиться такого влияния своего препарата на артериальное давление, которое будет укладываться в колебания для оригинального препарата. То есть численные различия между генериком и оригинальным препаратом допустимы, но они не должны быть принципиальны для здоровья пациента.
А как можно проверить — принципиальные эти различия или нет?
Одинаковость воздействия проверяется в исследованиях биоэквивалентности. Это группа экспериментов, в которых сравнивается биологическая доступность (скорость и степень достижения действующим веществом своей мишени в организме) действующего вещества, которое содержится в генерике или в оригинальном препарате. Исследования биоэквивалентности бывают двух основных видов.
Производитель генерика не знает технологии производства оригинального препарата. Поэтому он в серии экспериментов создает своего рода аналог оригинала (генерик), который обеспечит такое же всасывание действующего вещества, которое обеспечивается оригинальным препаратом, тогда генерик будет биоэквивалентен оригинальному препарату. Изучение и выработка таких способов копирования результата — в отсутствие знаний о технологии производства оригинального препарата — и является предметом науки о разработке генериков (обратной инженерии).
Принципиально можно скопировать любой лекарственный препарат: если можно произвести оригинальный препарат, значит можно создать технологию производства. Однако на практике могут возникать различные затруднения. Например, для подтверждения биоэквивалентности порой требуются очень масштабные исследования. Они, конечно, по своему числу и включаемой в них численности пациентов (а иногда здоровых добровольцев) гораздо меньше численности, которая требовалась для разработки оригинального препарата, но все равно может быть достаточно внушительной, исчисляясь тысячами.
Это делает проект по разработке неподъемным. В ряде случаев не удается качественно отработать технологию производства в связи с недостаточным опытом производителя генерика. Иногда разрабатывать генерик невыгодно из-за ограниченного объема рынка и так далее.
Первый вид — на людях, они называются клиническими исследованиями биоэквивалентности. Второй — в лаборатории без привлечения людей: в пробирке, они же — исследования биоэквивалентности in vitro. Если есть возможность убедительно доказать биоэквивалентность без экспериментов на человеке, то клинические исследования не проводят, ограничиваясь только экспериментами в пробирке, in vitro.
Но ведь тогда результат может быть сомнительным?
Иногда достаточно сравнить скорость растворения генерика и оригинального препарата в биологических жидкостях, имитирующих желудочный и кишечный сок. В ряде случаев сравнивают частички действующего вещества генерика и действующего вещества оригинального препарата под микроскопом, для некоторых мазей и кремов ставят эксперименты на искусственной коже.
Действующее вещество генерика и оригинального препарата с точки зрения молекулярной структуры идентично, а различия могут быть обусловлены неодинаковым высвобождением действующего вещества из лекарственной формы (таблетки, капсулы, суспензии и т.д.). Для сравнения высвобождения действующего вещества из генерика и оригинального препарата проводят комплекс исследований для подтверждения биоэквивалентности. Попав во внутренние среды организма, высвобожденное действующее вещество ведет себя одинаково, поэтому нет необходимости изучать и сравнивать поведение действующего вещества в организме.
К слову, в исследованиях так называемой терапевтической эквивалентности (биоэквивалентности по клинической конечной точке) также проверяется высвобождение действующего вещества из лекарственной формы, но косвенно — по влиянию действующего вещества на заболевание или на показатель жизнедеятельности (например, артериальное давление).
В случае биоаналогов и биопрепаратов в целом действующее вещество представляет собой крупный белок со сложной структурой. Этот белок вырабатывается живыми клетками в емкостях, называемых биореакторами, в которых живут и размножаются клетки, запрограммированные вырабатывать требуемый терапевтический белок.
После выработки клетками белок собирают, очищают от остатков клеток, других клеточных компонентов и отходов их жизнедеятельности и далее концентрируют и распределяют по ампулам (иногда с предварительной сушкой, так называемой лиофилизацией). Когда клетки вырабатывают белок, каждая вырабатываемая молекула белка может немного отличаться от любой предыдущей и последующей выработанной молекулы. Более того, молекулы белка могут изменяться в процессе сбора, очистки, сушки, хранения и даже транспортировки и введения в организм.
Основная цель разработчика/производителя — свести к минимуму различия между молекулами, то есть добиться максимального единообразия вырабатываемых молекул белка. Идентичность молекул белка друг другу недостижима, однако можно добиться очень высокой степени однородности. Производитель оригинального препарата добивается высокой однородности структуры молекул биопрепарата за счет скрупулезной разработки и контроля своего процесса производства.
Задача производителя биоаналога (в отсутствие знаний точной технологии производства оригинального препарата) — воспроизвести молекулу действующего вещества и добиться высокой однородности структуры молекулы белка. Это нетривиальная задача. Более того, поскольку в случае биопрепаратов речь идет о строении самой молекулы, то необходимо убедиться не только в сопоставимом всасывании действующего вещества биоаналога с всасыванием действующего вещества оригинального препарата (например, после подкожного или внутримышечного введения), но и в сопоставимом выведении из организма (переваривании различными ферментами, захвате разными клетками или выведении почками). На это и нацелена программа подтверждения биоаналогичности.
Программа разработки биоаналога более комплексная, длительная, с включением в клинические исследования гораздо большего числа людей и требует оценки гораздо большего числа параметров, чтобы можно было сделать вывод, удалось ли разработчику биоаналога создать такой процесс производства, который позволяет получать препарат по своей молекулярной структуре очень похожий на белок оригинального препарата.
Это справедливо, к примеру, для любых истинных водных растворов низкомолекулярных веществ, которые вводятся в вену или под кожу. Например, большинство инъекционных антибиотиков-генериков, которые являются низкомолекулярными веществами, не требуют проведения каких-либо исследований на людях, если их фармацевтическая эквивалентность в лабораторных условиях подтверждена.
Клинические исследования на пациентах именно для целей сравнения генерика и оригинального препарата — наименее удачный способ проверки, который может и не показать различий, даже если эти различия существуют, и могут иметь последствия для здоровья пациента при длительном применении.
Наоборот, риски, что препарат может оказаться некачественным, еще выше. В целом подтверждение биоаналогичности похоже на исследования биоэквивалентности генериков. Но также изучаются и другие параметры. В частности, уделяется внимание выведению (клиренсу).
Поскольку биомолекулы способны вызывать иммунный ответ, при разработке биоаналога необходимо убедиться, что иммунный ответ на биоаналог не сильнее, чем иммунный ответ на оригинальный препарат. Для этого проводятся сравнительные исследования с многократным введением биоаналога и оригинального препарата, а затем сравнивается иммунный ответ на них. Лабораторные сравнения образцов крови, как и в случае генериков, выполняются в биоаналитических лабораториях, в которых сравниваются: по концентрации действующего вещества биоаналога и оригинального препарата, по показателям влияния действующего вещества биоаналога и оригинального препарата на различные лабораторные параметры (зависят от конкретного действующего вещества), рассматривается иммунный ответ на действующее вещество биоаналога и оригинального препарата (иммуногенность).
В ряде случаев этого бывает недостаточно, поэтому дополнительно проводятся исследования для сравнения клинической эффективности биоаналога и оригинального препарата, например, по влиянию на воспаление суставов или на опухолевый процесс. Всю полученную совокупность данных оценивают и делают вывод, насколько биоаналог и оригинальный препарат сопоставимы по своим клиническим свойствам. Если признана сопоставимость, то биоаналог допускают на рынок.
Более того, если препарат является некачественным (например, в него не доложили действующего вещества, недостаточно очистили, неправильно хранили или неправильно произвели, скажем, перепрессовали таблетку), то проверить это гораздо проще и быстрее в лабораторных исследованиях, а не на людях.
Фото: Михаил Киреев / РИА Новости
Почему?
Влияние ряда примесей на здоровье может проявиться только спустя годы приема препарата, тогда как эти примеси можно легко обнаружить в лабораторных исследованиях при правильно выбранном химическом анализе.
Способные вызывать рак примеси практически невозможно обнаружить в клинических исследованиях. Если же, как сообщают иногда, генерики «работают гораздо хуже», чем оригинальные препараты, то налицо грубые нарушения. Они могут быть с легкостью обнаружены в лабораторных условиях и могут послужить веским аргументом в пользу таких доводов
Другой вопрос, что именно в лабораторных подходах у нас отмечаются как провалы (проводится мало исследований, уровень технического исполнения проводимых испытаний и экспериментов в среднем не соответствует оптимальным и международно принятым подходам и стандартам), так и пробелы в контроле/экспертизе/инспектировании. Однако следует признать, что не все различия могут быть обнаружены в лабораторных экспериментах, вот тогда и проводятся клинические исследования на людях.
В классическом исполнении клинического исследования биоэквивалентности группу здоровых субъектов общей численностью в среднем 20-40 человек (но их число может достигать сотен) делят на две равные группы. Первая однократно принимает оригинальный препарат, вторая — генерик. После этого в течение времени, пока действующее вещество оригинального препарата или генерика находится в крови добровольцев, происходит взятие образцов крови (в среднем 24-72 часа) для построения графика зависимости концентрации от времени. Через некоторое время после того, как действующее вещество полностью выведется из организма, уже первая группа принимает генерик, а вторая — оригинальный препарат. Взятие образцов крови повторяется.
Затем образцы крови отправляют на изучение в биоаналитическую лабораторию, где и определяют концентрацию действующего вещества в крови. Зная концентрации действующего вещества в разные временные точки, можно построить график изменения концентрации и сравнить его между субъектами.
После этого проводят сравнение концентраций. Если концентрация действующего вещества после приема генерика не существенно отличается от концентрации этого же действующего вещества после приема оригинального препарата, то констатируют эквивалентную (то есть одинаковую) биодоступность одного и того же действующего вещества при приеме разных лекарств (генерика и оригинального препарата), признают их биоэквивалентность друг другу.
В качестве аргументов против импортозамещения приводят пример, что терапевтическая и фармацевтическая эквивалентность скопированных лекарств у нас не исследуется. Так ли это?
Нельзя сказать, что не исследуется. Фармацевтическая эквивалентность проверяется в условиях лаборатории без проведения исследований на людях. Для ряда лекарственных препаратов подтверждение одной лишь фармацевтической эквивалентности уже достаточно для подтверждения их биоэквивалентности.
По сути это совпадение генерика и оригинального препарата. Часто выделяют пять основных критериев совпадения: по действующему веществу; его количеству в лекарственной форме; самой лекарственной форме; путям введения; отсутствии существенных различий во вспомогательных веществах. Например, если оригинальный препарат парацетамола и генерик парацетамола содержат: парацетамол; в количестве 500 мг (называемом дозировкой); в форме таблетки; для приема внутрь и с очень похожим составом вспомогательных веществ — то эти два препарата можно признать фармацевтически эквивалентными.
Вместе с тем фармацевтическая эквивалентность с точки зрения современного понимания свойств лекарственных препаратов является более глубокой концепцией. Например, для обеспечения биоэквивалентности многих препаратов важно не только обеспечить соблюдение пяти вышеперечисленных критериев, но также обеспечить эквивалентность размеров частиц действующего вещества в таблетке, максимально возможную одинаковость состава вспомогательных веществ (не более 10 процентов различий), использование одинаковых свойств твердой фазы действующего вещества (различные варианты аморфности или кристалличности) и так далее.
Но почему тогда воспроизведенные антибиотики работают хуже, чем оригинальные?
Именно потому, что не обеспечена их фармацевтическая эквивалентность. Можно выделить две основные причины этого: в генерике недостаточно действующего вещества и в генерике избыточное содержание примесей. Часто причины совмещаются. Эти параметры генерика можно легко проверить в лабораторных условиях без проведения каких-либо исследований на людях. Если есть подозрения, что антибиотик не работает, препарат можно сдать в независимую лабораторию по контролю качества. Такие, к примеру, есть в Москве. Там могут проверить лекарство на соответствие препарата требованиям фармакопеи. Например, международной (ВОЗовской), американской или британской. Возможна проверка и на соответствие другим требованиям к качеству.
А что с терапевтической эквивалентностью?
В России нередко исследования, называемые исследованиями терапевтической эквивалентности, проводятся на очень небольшом числе пациентов — до ста. Тогда как при надлежащем планировании, чтобы сделать научно выверенный вывод, требуются несколько сотен, а то и тысяч пациентов. В результате сам термин на слуху, но его интерпретация и техническая применимость для разработки, регистрации и сравнения лекарств друг с другом не проработаны.
Согласно американскому подходу терапевтическая эквивалентность — это не разновидность клинического исследования, а совокупность критериев, которым должны отвечать генерики, чтобы признаваться таковыми.
Если придерживаться американского подхода, то терапевтическую эквивалентность генерика констатируют, если генерик является фармацевтически эквивалентным по отношению к оригинальному препарату, биоэквивалентным по отношению к оригинальному препарату, он соответствует применимым требованиям по качеству, например, фармакопейным (но тут важно соответствие зарубежным фармакопеям, поскольку, к сожалению, в составлении российской фармакопеи много методологических изъянов) и сведения в инструкции по медицинскому применению генерика совпадают со сведениями, содержащимися в инструкции по медицинскому применению оригинального препарата (по показаниям, режиму дозирования, противопоказаниям, мерам предосторожности и нежелательных реакциям).
В США если генерик признан терапевтически эквивалентным, он признается взаимозаменяемым с оригинальным препаратом. Однако ряд препаратов может получить статус генерика и в отсутствие терапевтической эквивалентности, например, как мы указали ранее, если имеют место различия с оригинальным препаратом, делающие генерик фармацевтически альтернативным, но при этом он все равно является биоэквивалентным (как в случае различий в лекарственной форме: таблетки генерика и капсулы оригинального препарата). В США такие генерики не будут взаимозаменяемы с оригинальным препаратом.
В случае европейского подхода под терапевтической эквивалентностью понимается разновидность клинического исследования, в котором оценивается/сравнивается не концентрация или активность (например, влияние на артериальное давление) действующего вещества генерика и оригинала, а влияние действующего вещества на заболевание — например, на скорость и полноту выздоровления или на снижение частоты рецидивов.
В Европе исследования терапевтической эквивалентности генериков проводятся только при невозможности оценки концентрации или активности действующего вещества. Например, в отношении некоторых лекарств, которые наносятся на кожу (мази с антибиотиком), на волосы или ногти (противогрибковый лак для ногтей) или принимаются внутрь, но при этом действующие вещества не всасываются, а работают в просвете желудка или кишечника (средства от изжоги, обволакивающие средства). Кроме того, исследования терапевтической эквивалентности в ЕС проводятся в отношении некоторых ингаляционных препаратов.
Важно отметить, что то, что в ЕС называется исследованиями терапевтической эквивалентности, в США рассматривается как разновидность исследований биоэквивалентности.
Это исследования биоэквивалентности по клинической конечной точке. При этом большинство исследований биоэквивалентности проводятся по фармакокинетической конечной точке (с определением концентрации). Небольшая часть проводится по фармакодинамической конечной точке (с определением активности действующего вещества в отношении своей мишени).
В России отношение к терапевтической эквивалентности несколько похоже на европейское, но имеются свои отличия. Это прежде всего методологическая непроработанность.
До сих не определен круг лекарственных препаратов, в отношении которых проводится исследование терапевтической эквивалентности, не выработаны критерии терапевтической эквивалентности, условия проведения или непроведения исследования.
У нас отсутствуют подходы к определению показателей, сопоставимость которых позволит констатировать терапевтическую эквивалентность, поскольку в одном клиническом исследовании просто невозможно оценить и сравнить весь спектр показателей безопасности и эффективности, которые известны для оригинального препарата.
И мы не умеем экстраполировать данные о сравнении одного или нескольких клинических показателей действующего вещества на весь его профиль безопасности и эффективности. Например, в ряде случаев у нас требуют исследования терапевтической эквивалентности тогда, когда можно ограничиться оценкой фармацевтической эквивалентности, то есть исключительно лабораторными исследованиями.
Мое мнение — целесообразно заменить понятие «терапевтической эквивалентности» на понятие «биоэквивалентность по клинической конечной точке» и применять ее в ограниченных случаях, когда невозможно оценить биоэквивалентность другими способами.
Сравнить концентрации или активности генерика с оригинальным препаратом гораздо легче, а получаемые результаты гораздо достовернее и надежнее, чем проведение большого клинического исследования с оценкой терапевтических свойств лекарства. Важно правильно подбирать условия проведения экспериментов.
Игра без правил
Есть ли различия между российскими правилами проверки производства лекарств и тем, как это делают в Европе и Америке?
Отличия можно проследить по двум направлениям. Это прежде всего научное качество экспериментов и честность тех, кто их проводит, а потом составляет отчеты по результатам.
Что касается научного качества, то в России официальные правила проведения исследований биоэквивалентности, датированные 2008 годом, изначально не соответствовали международным подходам. Речь идет о требованиях к производству генериков, к проведению испытаний на растворение, к определению численности людей, которые будут участвовать в исследовании биоэквивалентности.
Фото: Алексей Куденко / РИА Новости
В 2013 году в России был опубликован урезанный перевод руководства по изучению биоэквивалентности Европейского агентства по лекарствам. Но он не имел официального статуса, а обязательное выполнение его положений во время государственной проверки генериков не обеспечивалось. С 2017 года европейский документ получил официальный статус в рамках Евразийского экономического союза, но на сегодняшний день по этому пути пошло всего несколько российских генериков. Подавляющее большинство, а это более 10 тысяч, зарегистрированы по старым правилам.
Им нельзя доверять?
Хорошо известны примеры, когда иммунодепрессанты-генерики изучались в одном исследовании на 18-28 здоровых добровольцах. Эти препараты были зарегистрированы на основании полученных результатов. Тогда как известно, что за рубежом для регистрации таких иммунодепрессантов-генериков требовалось 40-50 человек. Часто проводятся несколько исследований. Если же число субъектов в исследовании меньше, то получение положительных результатов практически исключено.
Есть ли вероятность, что испытания наших генериков могут быть фиктивными? То есть существовать только на бумаге?
Я уже говорил, что существует проблема честности разработчиков при проведении экспериментов. Чтобы проверить честность, есть два подхода: проверка соблюдения разработчиками надлежащей клинической практики (GCP) и надлежащей производственной практики (GMP). Надлежащая клиническая практика сегодня проверяется формально: не было случая, когда генерику отказали бы в государственной регистрации из-за манипуляций, вскрытых во время инспекции центров, в которых проводятся клинические исследования биоэквивалентности.
Более того, очень большую роль в исследованиях биоэквивалентности играют так называемые биоаналитические лаборатории, в которых проверяют концентрации в крови действующих веществ после приема генерика и оригинального препарата в условиях клинического эксперимента. В России биоаналитические лаборатории вообще не проверяются с точки зрения честности разработчиков, поэтому возможны любые манипуляции данными.
Какие?
Отсутствие контроля, к примеру, позволяет давать всем участникам исследования оригинальный лекарственный препарат под видом генерика, в результате чего, конечно же, будут получены положительные результаты
Клинические центры инспектируются, но не было ни одного случая опротестования результатов, что само по себе тоже невероятно. Так не бывает.
Наши разработчики нередко ограничиваются проведением только одного исследования биоэквивалентности, тогда как даже для генерика таких исследований может требоваться несколько. Например, несколько исследований может требоваться, если генерик представлен в нескольких дозировках (таблетки 200, 400 или 600 мг), иногда нужно оценивать биоэквивалентность как натощак, так и после приема пищи, несколько исследований требуется в случае так называемой нелинейности фармакокинетики действующего вещества, при получении пограничных результатов и в ряде других случаев.
Данные клинических исследований генериков — коммерческая тайна фармпроизводителей? Есть ли возможность независимого аудита?
В целом эти данные являются коммерческой тайной, хотя за рубежом они публикуются либо почти в полном объеме (Евросоюз), либо в значительном объеме (США, Канада, Швейцария, Австралия, Бразилия и т. д.), когда скрывается лишь небольшая часть информации.
Особенно важно публиковать эти данные в экспертных отчетах по результатам государственной экспертизы при принятии решения о регистрации. В экспертном отчете необходимо четко отразить соблюдение всех регуляторных требований — так делается за рубежом. У нас этого пока нет. Независимый аудит возможен по требованию самого разработчика: в данном случае аудит не зависит от воли исследователей или биоаналитической лаборатории. Полный независимый аудит — это инспектирование государственными органами, чего у нас не происходит на должном уровне.
Фото: Алексей Куденко / РИА Новости
Ненадлежащее производство
В качестве одного из аргументов того, что произведенные и зарегистрированные в России генерики качественные, представители фармы и медицинские чиновники заявляют, что выпускающие их предприятия работают по международным стандартам GMP (Good Manufacturing Practice; надлежащая производственная практика). Так ли это?
Когда представители отрасли или регуляторы говорят о соблюдении отечественными производителями GMP, они, как правило, имеют в виду только половину требований.
GMP состоит из двух больших пластов. Это требования к организации, управлению и контролю производства в целом и требования к производству конкретного лекарственного препарата (например, конкретного генерика) в соответствии с документами, описывающими успешную разработку и производственный процесс лекарственного препарата (называется регистрационным досье), которые были проверены во время государственной экспертизы с целью регистрации лекарственного препарата.
Первый комплекс требований в целом контролируется в рамках инспектирования. Однако такая проверка в итоге является неполной, поскольку соответствие документам регистрационного досье проверяется недостаточно. После того как стали применять правила GMP, являющиеся достаточно строгими, и контролировать их соблюдение, не была отозвана ни одна лицензия на производство, что некоторыми людьми воспринимается как косвенный признак того, что в полной мере требования выполняются не всеми отечественными производителями.
Большой проблемой является отсутствие в настоящее время контроля так называемого аудиторского следа. Аудиторский след — это комплекс сведений, позволяющих проследить все, что происходило на производственной площадке и с лекарственным препаратом с самого начала его производства и до того, как он покинул завод и отправился к покупателю. Обычно это оптовый дистрибьютор. За рубежом любые разрывы в аудиторском следе или несоответствие аудиторского следа представленной документации трактуется либо в качестве ненадлежащей практики, либо в качестве умышленной подтасовки документов с соответствующими оргвыводами.
Вместе с тем в России, конечно, есть производители, соблюдающие GMP или максимально близкие к их соблюдению, но это далеко не все.
Можно ли в двух словах сказать, что такое GMP, какой должна быть эта «надлежащая производственная практика»?
GMP — это комплекс общих требований, предъявляемых к производству в целом, а также к производству обобщенных категорий лекарственных препаратов, например, к таблеткам, растворам для внутривенного введения, к биопрепаратам, противоопухолевым препаратам, к антибиотикам. GMP не предъявляют индивидуальные требования к каждому конкретному препарату, это, скорее, требования к процессам и их организации.
Рассмотрим пример таблеточного производства. Чтобы произвести таблетку, необходимо взять определенные ингредиенты, например, парацетамол и крахмал, смешать их в определенных пропорциях и с определенной скоростью, а потом полученную смесь спрессовать в таблетку. В этом процессе GMP устанавливает ряд общих требований к процессу и исполнению.
Требования к помещениям и их планировке, наличию документов на помещение, чистоте помещения и частоте уборки; расположению оборудования, обязательной его проверке, обслуживании и очистке; работникам, занятым на производстве, — например, они должны быть здоровыми, иметь соответствующее образование, навыки и опыт; документам о производстве (когда начато производство, сколько продолжалось, как контролировалось); исходным ингредиентам (кто был поставщиком, когда была поставка, была ли проверка и какая, где документы на проверку, кто разрешил использовать ингредиенты в производстве), контролю производства (какие сотрудники за это отвечают, как часто и какие проводятся проверки) и так далее.
Вместе с тем GMP не регламентирует характеристики используемого парацетамола и крахмала (например, размер их частиц), соотношения парацетамола и крахмала, скорость перемешивания и силу прессования таблеток. Эти условия устанавливаются в ходе фармацевтической разработки, которая правилами надлежащей производственной практики не регламентируется.
Полученные опытные образцы далее изучаются в исследовании биоэквивалентности. И если результаты исследования положительные, то фармацевтическая разработка признается успешной (она описывается в регистрационном досье), что служит основанием для производства таблеток на продажу по такой успешно разработанной технологии, при этом какие-либо изменения в технологию производства вносить уже не допускается.
Получается, качество и эффективность препаратов международные стандарты не отслеживают?
В этом отношении GMP «всего лишь» обязывает соблюдать выработанные во время фармацевтической разработки параметры процесса производства, но сами GMP такие параметры не регламентирует. Этот аспект производства у нас и хромает. На этапе государственной экспертизы успешность фармацевтической разработки почти не контролируется.
То, что разработано и что в итоге выходит на рынок, — иногда разные вещи, это не соотносится
Нередко из-за отсутствия такого контроля производители вносят изменения в процесс производства уже после того, как препарат был изучен в исследовании биоэквивалентности и подтвердил успешность фармацевтической разработки. В итоге на рынок поступает не то, что было разработано и проверено, из-за чего теряется смысл создания препарата.
Это значит, что формально все процессы могут протекать правильно, как бы в соответствии с GMP. То есть соблюдаются требования к помещениям, оборудованию, персоналу, документации. Но в реальности возникает разрыв между фармацевтической разработкой и промышленным производством, а на рынок попадает препарат, который фактически не был изучен. Это одна из ключевых проблем генериков, которые находятся на нашем рынке.
Фото: Александр Кряжев / РИА Новости
На примере таблетки
То есть разработанный, скопированный фармацевтический препарат и тот, что запускается в производство, — разные. Почему? Первые сошедшие с конвейера пачки не проверяются на соответствие с тем продуктом, который был зарегистрирован?
Основная проблема находится на этапе между разработкой и промышленным производством: чтобы успешно перенести результаты разработки в промышленное производство, необходимо следовать определенным подходам. Рассмотрим их на примере разработки и производства генерика в виде таблетки для приема внутрь.
Первое — необходимо выполнить обратную инженерию оригинального препарата, то есть попытаться разгадать его состав и технологию производства, производя масштабные испытания.
Второе — необходимо максимально возможно сымитировать оригинальный препарат по составу или же обеспечить сопоставимое с ним высвобождение действующего вещества из генерика. Для этого проводят многочисленные испытания на растворение оригинального препарата и генерика и сравнивают их результаты.
Растворение изучают в жидкостях, имитирующих желудочный и кишечный соки. Считается, что достаточное растворение в таких жидкостях позволяет предсказывать то, как лекарство будет вести себя в организме человека. Эти эксперименты проводятся в лаборатории, а производство обычно маломасштабное. Только после того как будет подобран оптимальный состав и технология производства генерика, производство дорабатывают и укрупняют (масштабируют) настолько, чтобы можно было произвести генерик для целей клинических исследований.
Генерик делается в лабораторных, то есть идеальных условиях, которые на производстве сложно повторить?
Да, производство экспериментального генерика для его изучения в клинических исследованиях должно соответствовать определенным критериям. А именно, оно должно осуществляться на том же заводе и в точно таких же условиях, что и препарат, который будет продаваться на рынке. Допустимо лишь уменьшить размер серии, однако по общему правилу размер серии не должен быть меньше ста тысяч таблеток. Это так называемое опытно-промышленное производство.
Наши разработчики нередко пренебрегают этими пунктами, особенно вторым, в результате чего в исследования биоэквивалентности отправляются препараты, произведенные не в опытно-промышленном масштабе, а в лабораторном, что недопустимо, но у нас этот момент не проверяется, хотя именно он является одним из самых критичных во всей разработке.
Если результаты исследований биоэквивалентности генерика, произведенного в опытно-промышленном масштабе, успешны, то опытно-промышленное производство допустимо укрупнить до полного промышленного масштаба. Это подразумевает исключительно увеличение размера серии, но не более чем в десять раз!
Никакие другие условия производства (состав, скорость перемешивания таблеточной массы, усилия по прессованию, поставщики исходных материалов и сырья, увеличение размера серии в 11 раз и более и так далее) не должны меняться. Если происходит такое изменение, то на выходе образуется новый генерик, который ранее не был изучен в исследованиях биоэквивалентности, поэтому о его безопасности и эффективности мы фактически ничего не знаем.
Этот пункт у нас тоже не соблюдается. Отмечается разрыв между тем, что было разработано, и тем, что в итоге производится для рыночных нужд. На этапе государственной экспертизы этот вопрос сейчас вообще никак не отслеживается.
Перед выпуском на рынок должна быть выполнена так называемая валидация процесса производства, то есть проверка того, что процесс работает так, как задумано. Это предполагает проведение новых испытаний на растворение. На сей раз показатели растворения новых производимых серий генерика сравниваются с серией генерика, которая успешно выдержала исследования биоэквивалентности. Такому сравнению должно подвергнуться не менее трех серий полного коммерческого масштаба. Только в случае успешности сравнительных испытаний говорят об успешности валидации и выводят генерик на рынок.
У нас это требование также отсутствует и не проверяется. Важно подчеркнуть, что эталонным препаратом, а точнее эталонной серией генерика, является не та, что была зарегистрирована (то есть проверена в лаборатории во время государственной экспертизы, поскольку эта проверка, как мы отметили, не имеет большого смысла и в целом в мире не проводится), а та, которая успешно прошла исследование биоэквивалентности. Именно на нее необходимо равнять первые выпускаемые на рынок серии.
Возможно ли, что для регистрации комиссии предъявляется для исследования оригинал, но упакованный в коробку с наименованием генерика?
Теоретически такое возможно, но я лично с этим не сталкивался в силу того, что, когда я работал экспертом, это не входило в мои профессиональные обязанности. Однако здесь важно другое. Лабораторная экспертиза перед регистрацией, когда образцы лекарственного препарата на экспертизу предоставляет сам производитель, является бессмысленной. Очевидно, что производитель даст те образцы, в которых он уверен.
За рубежом такую экспертизу не проводят из-за недостоверности получаемых результатов. Все усилия там сосредоточены на скрупулезной проверке документов по разработке и производству, тогда как у нас все наоборот. Основные усилия направлены на ненужный лабораторный контроль образцов, которые предоставляет сам разработчик, а проверке документации отводится очень незначительная роль.
Насколько действенен фармаконадзор? Подразумевается, что он должен «отлавливать» на рынке вредные препараты.
Методы фармаконадзора нацелены на выявление нежелательных лекарственных реакций на пострегистрационном этапе для уточнения профиля безопасности новых лекарственных препаратов. Смысл фармаконадзора — компенсировать сжатые сроки клинической разработки и относительно небольшую численность субъектов/пациентов, участвовавших в предрегистрационных исследованиях оригинального лекарственного препарата, чтобы получить данные о редко встречающихся и тяжелых нежелательных эффектах лекарства. Это основная идеология и задача фармаконадзора. Фармаконаздор за генериками — явление относительно редкое и требуется только в относительно редких случаях.
Конечно, в рамках фармаконадзора могут выявляться нежелательные реакции, обусловленные качеством лекарств, однако это как бы побочные задачи фармаконадзора. Он не заточен и не оптимизирован под цели выявления нежелательных реакций, возникающих из-за низкого качества лекарств.
В рамках пострегистрационного надзора за безопасностью достаточно сложно выявлять проблемы с качеством, поскольку фиксируются только наиболее явные и острые проблемы. Например, с помощью фармаконадзора почти невозможно обнаружить такое несоответствие как рост примесей, которые могут привести к развитию рака через много лет; некоторое снижение эффективности из-за того, что в генерик не доложили действующее вещество или перепрессовали таблетку. Эти задачи главным образом решаются в совокупности на уровне экспертизы, контроля соблюдения производителями GMP и пострегистрационной оценки качества. А как я уже подчеркивал, уровень последней у нас невысокий. Роль фармаконадзора вторична.
Ложное благополучие
Часто врачи отказываются фиксировать сведения на нежелательные явления от лекарств, так как опасаются, что Росздравнадзор будет проверять не качество препарата, а правильно ли врач его назначил. Как расследуются жалобы на нежелательные побочные явления в Европе, в Америке?
Фото: Евгений Павленко / «Коммерсантъ»
За рубежом (в Евросоюзе, США, Канаде, Бразилии, Японии, Швейцарии и многих других странах) поступающие от врачей и пациентов сообщения о нежелательных реакциях на лекарственные препараты вносятся в базу данных и далее подвергаются статистической обработке. В случае если нежелательная реакция является особо редкой, непредвиденной или серьезной, регулирующие органы могут связаться с врачом или пациентом, чтобы уточнить недостающие детали.
Никакая оценка действий врача государственными фармаконадзорными службами не проводится, наоборот, направление сообщений врачами активно поддерживается и поощряется
До сих пор не утихает скандал, связанный с угрозой ухода с российского рынка оригинальных антибиотиков, неврологических, онкологических препаратов. Пациенты жалуются, что отечественные генерики им не помогают. Росздравнадзор утверждает, что нареканий к качеству препаратов нет. Кто врет?
Контроль Росздравнадзора качества лекарственных препаратов, находящихся на рынке, неэффективен, а точнее, он неинформативен. На то есть две основные причины. Подведомственное учреждение Росздравнадзора проверяет качество отбираемых им лекарственных препаратов на соответствие нормативной документации. Этот документ согласуется во время государственной экспертизы.
Такого документа нет в мировой практике контроля качества лекарственных препаратов. Он является пережитком советской системы и составляется произвольно без соблюдения общепринятых международных подходов к формированию контрольной документации.
В чем различия?
Мировой подход к составлению контрольной документации и контролю качества в целом основан на свойствах лекарства, характеристиках процесса его производства и биологическом действии лекарства, а также на свойствах лекарственной формы.
Основная цель составления нашей нормативной документации (НД) — чтобы присланные на экспертизу образцы прошли лабораторный контроль в государственной лаборатории. Другими словами, требования к качеству, содержащиеся в НД, оптимизируются сугубо под внутренние цели предрегистрационной государственной экспертизы и во многих случаях не учитывают особенности лекарства, процесса его производства, биологического действия или характеристик лекарственной формы. Я уже говорил, что предрегистрационная лабораторная экспертиза качества за рубежом не проводится ввиду ее бессмысленности.
Для пострегистрационного контроля качества вначале составляется план, который предусматривает отбор препаратов по определенному принципу. Как правило, выбирают препараты, наиболее подверженные риску проблем с качеством, например в силу того, что быстро портятся, в силу более высокой вероятности наличия в их составе токсичных примесей или риска микробного загрязнения. Более того, план основывается на статистических подходах взятия образцов на анализ, чтобы формируемая выборка максимально отражала реальную ситуацию, происходящую на рынке.
Далее берется документация по контролю качества, содержащаяся в регистрационном досье и доступная европейским уполномоченным органам. Такой документацией являются: спецификации на лекарственный препарат, действующее и вспомогательные вещества, методики контроля качества лекарственного препарата, его компонентов и данные о валидации методик. Также у производителя запрашиваются так называемые станадартные операционные процедуры (СОП), содержащие более детальные указания по проведению испытаний.
Государственная лаборатория, которая будет выполнять анализ, изучает полученную документацию и проводит подготовку для воспроизведения методов, описанных в документации производителя. На это уходит определенное время. В особо сложных случаях производитель даже обучает аналитиков государственной лаборатории, чтобы методики правильно воспроизвелись (перенос методов).
Все это занимает много времени и стоит больших усилий. Никакой НД и в помине нет; контрольные органы опираются на контрольную документацию (спецификации как лекарственного препарата, так и его компонентов) производителя, которая была разработана производителем же на основании выполненных им фармацевтической разработки и разработки процесса производства и которая была согласована во время регистрации. На основании соответствия лекарственного препарата этой спецификации производитель выпускает свои препараты на рынок. Если возникает необходимость изучить какие-либо показатели, отсутствующие в контрольной документации производителя, европейские государственные лаборатории разрабатывают и валидируют собственные методики для оценки таких показателей (например, для оценки примесей). Весь процесс научно обоснован.
Результаты такой оценки очень детально документируются (включая результаты всех подготовительных работ — работ по верификации/переносу/валидации методик), ее итоги становятся общедоступными, что позволяет любому человеку узнать, что оценивалось, какие возникли несоответствия и какие были приняты меры реагирования.
Что у нас: особые планы по тому, какие именно лекарственные препараты будут подвергаться оценке, не вырабатываются, статистические принципы не используются. Оценка осуществляется не на основании научно обоснованной спецификации производителя или собственно разработанных методов, а на основании НД, созданной под нужды лаборатории, занимающейся предрегистрационной экспертизой. Такая НД не отражает качество лекарственного препарата, а кроме того, при воспроизведении включенных в нее методов и методик у лабораторий Росздравнадзора могут возникать затруднения, ибо включенные в НД методики были заточены под другую лабораторию. При этом российские лаборатории не выходят за пределы НД, хотя в НД включены далеко не все нужные показатели.
Лаборатории Росздравнадзора, как правило, не проводят подготовительную работу по воспроизведению методов, не запрашивают СОПы производителя и не проводят так называемую верификацию или валидацию методик (то есть не убеждаются, что описанные в НД методики будут правильно воспроизведены в лабораториях Росздравнадзора). В результате этого получаемые лабораториями результаты соответствия или несоответствия НД не поддаются интерпретации, поскольку не были выполнены соответствующие метрологические требования.
Надлежащая документация о выполненных подготовительных работах/верификации может не вестись (это, кстати, нарушение надлежащих практик, соблюдение которых лабораториями может игнорироваться), а публикуемые скудные результаты не позволяют построить полной картины.
В итоге во время государственного контроля качества проверяются не те показатели, которые следовало бы контролировать (из-за неправильного составления НД и отказе контролировать показатели, не включенные в НД), а сама проверка осуществляется без полного соблюдения метрологических требований, обеспечивающих чистоту эксперимента, поэтому получаемые результаты (как положительные, так и отрицательные) могут быть недостоверны.
Подобный подход к составлению документа для контроля качества не имеет научных оснований, а соответствие характеристик лекарства этому документу во время выборочного пострегистрационного контроля качества Росздравнадзором не отражает истинное положение вещей и не позволяет оценить качество. То есть лекарство может соответствовать НД, но в реальности быть некачественным.
Это объясняется тем, что ненаучно составленная НД предписывает контролировать не все требуемые показатели и может не предписывать при этом проверять реально нужные показатели, либо предусмотренные нормативной документацией методы могут не позволять выявить несоответствие качества (например, примеси), либо такие методы могут быть недостаточно отработаны (не валидированы), чтобы давать достоверные результаты. В итоге возникает ложное ощущение благополучия. Когда Росздравнадзор осуществляет контроль качества лекарственных препаратов, находящихся на рынке, он просто обращается к ранее неправильно созданной документации. Более того, с помощью НД невозможно контролировать фальсификацию вспомогательных веществ, а также некоторых сложных лекарств и биопрепаратов, поскольку нужно использовать оценивать показатели и использовать методики, которые не включены в документы.
Сейчас потребитель сходу в аптеке не может распознать, оригинальный ли это препарат. Если только не догадается погуглить. Как вы считаете, будет ли правильно указывать на коробке, что это — генерик, произведенный в России?
В целом раньше считалось, что ни врач, ни потребитель не должны погружаться в проблему того, с каким именно препаратом они имеют дело — оригинальным или генериком. Однако в условиях, когда некоторые генерики явно уступают по своим качествам оригинальному препарату (по сути, не являются генериками, а представляют бракованную продукцию), то пациенты и медицинские работники действительно стремятся узнать, с каким производителем они имеют дело.
Информация о регуляторном статусе лекарственного препарата (оригинальный, генерик, биоаналог и т.д.) в какой-то мере доступна в государственном реестре лекарственных средств. Однако в нем очень много ошибок и неверных сведений, а также ему не хватает дружелюбности по отношению к пользователям.
Насколько целесообразно указывать эту информацию на упаковке, мне сказать сложно, особенно в условиях исчезновения из аптек оригинальных препаратов.