Боевая система Infamous перекочевала в Second Son из первых двух частей сериала практически без изменений. Игрок может как драться с врагами с помощью оружия ближнего боя, так и расстреливать противников издалека. В зависимости от выбранной способности (в демонстрационных уровнях доступны две — Неон и Дым) можно рубить врагов энергетическим мечом либо отбиваться от них огненным хлыстом. На стрельбу выбранная способность не влияет. И, конечно же, в арсенале игрока есть прыжки и удары с огромной высоты, отправляющие в нокдаун сразу несколько противников.