Международная группа ученых при участии исследователей из МГУ имени М.В. Ломоносова выяснила, какие мутации отвечают за формирование наиболее часто встречающейся разновидности рака кожи. Результаты работы опубликованы в журнале Nature Genetics, а кратко о ней рассказывается в сообщении пресс-службы МГУ.
Базальноклеточная карцинома (БК, базалиома) — самый распространенный и пятый по стоимости лечения тип рака (на его долю приходится до 90 процентов всех эпителиальных немеланомных новообразований). Среди факторов риска — генетические нарушения, наличие веснушек, рентгеновское и радиоактивное излучение, ожоги, применение препаратов, подавляющих иммунитет (например, при трансплантации органов).
Ученые обнаружили, что более чем в 80 процентах случаев БК содержит мутации в генах, приводящих к образованию других типов рака, которые ранее не были ассоциированы с БК. Эта находка указывает на механизмы устойчивости БК к противораковой терапии и открывает возможность для новых клинических испытаний.
В нормальных условиях сигнальный каскад Sonic Hedgehog запускается одноименным сигнальным белком. Впервые обнаруженный у дрозофилы, ген Sonic Hedgehog, выключение которого делало зародыши этих плодовых мушек похожими на шипастые шары, был действительно назван в честь сверхзвукового синего ежика Соника из серии комиксов и видеоигр.
В 85 процентах базалиом таятся мутации в генах — элементах сигнального пути Sonic Hedgehog, которые приводят к его активации без участия «ежа-регулировщика». К ним относятся рецептор PTCH1 и погруженный в мембрану клетки белок SMO, передающий транскрипционному фактору Gli «команду» белка Hedgehog включать синтез белка с генов. Вместе с ними на «скамье подсудимых» в более чем половине опухолевых клеток оказывается «сломанная» версия гена TP53, в нормальном состоянии подавляющего формирование опухоли и отдающего клеткам с дефектной ДНК приказ «совершить самоубийство» путем апоптоза.
Среди генов и соответствующих им белков, мутационные поломки которых вызывают рак, в «деле о базальной карциноме» фигурируют элементы сигнального каскада Sonic Hedgehog (SHH — «еж Соник»), который определяет раздачу ролей клеткам в ходе эмбрионального развития и их последующего «самоопределения», а также появления у тканей и органов левосторонней или правосторонней ориентации.
Биологи проанализировали 293 образца опухолевой ткани от 236 пациентов. 30 образцов принадлежали больным с синдромом Горлина (генетическим заболеванием, резко повышающим вероятность возникновения множественных базалиом на теле). В числе образцов также были 23 устойчивых к действию висмодегиба и 259 не подвергавшихся лечению этим препаратом.
Ученые сравнили мутации в базалиомах, меланомах, опухолях Вильсона (рак почки, чаще всего формирующийся на первом-третьем году жизни) и других типах рака, в возникновении которых, возможно, замешан ген Sonic Hedgehog и его «сообщники» из того же сигнального пути.
Подавление белка SMO препаратом под названием висмодегиб нейтрализует последствия поломки в цепочке взаимодействий, находящейся под контролем гена Sonic Hedgehog. Благодаря этому препарату команды «главаря» не доходят до подчиненных, и стопорится работа всей цепочки: так, вытаскивая одну из первых в ряду костяшек домино, можно предотвратить падение остальных.
Однако в 50 процентах случаев опухолевая ткань либо не реагирует на медикаментозное лечение, либо вырабатывает к нему устойчивость. В половине таких осложнений виноваты мутации в белке SMO, которые препятствуют взаимодействию висмодегиба и SMO, в другой половине причина пока не ясна.
Поэтому ученые обратили внимание на то, что 85 процентах базальноклеточных карцином имеют место мутации в генах, связанных с развитием других типов рака, в том числе и гораздо более опасных, как, например, меланома.
Вслед за выявлением этих онкогенных мутаций ученые подтвердили экспериментально активирование соответствующих раковых путей. Одно из наблюдений, сделанных в исследовании, заключается в том, что выявленные мутации особенно часто встречаются в подгруппе агрессивных базалиом.
Расследование показало: из 387 генов, оказавшихся в «списке подозреваемых», несколько действительно могут способствовать возникновению базальноклеточной карциномы и выработке устойчивости опухоли к лечению. В их числе — гены, формирующие путь Hippo-YAP, а не только относящиеся к пути, контролируемому геном Sonic Hedgehog, на который раньше ложилось почти все бремя ответственности. Также в образцах базальной карциномы были превышены показатели по содержанию белка N-Myc, что в данном случае вызвано точковой мутацией (заменой одного нуклеотида — «буквы» ДНК) в участке МВ1. В других типах опухолей, где белок N-Myc в повышенной концентрации был «пойман на месте преступления» ранее, причиной этого становилась мутация, вызывающая многократное увеличение числа копий гена MYCN.