Испанские ученые из Национального центра онкологических исследований и Национального биотехнологического центра в Мадриде, а также Университета Наварры в Памплоне обнаружили в раковых клетках печени механизм быстрого восстановления ДНК, который делает опухоли невосприимчивыми к радиотерапии и химиотерапии. Результаты исследования опубликованы в журнале Cell Reports.
Известно, что примерно у половины пациентов с гепатоцеллюлярной карциономой, которая является наиболее распространенным типом рака печени, раковые клетки производят молекулу РНК, называемую NIHCOLE. Эта молекула является биомаркером агрессивной опухоли и связана с плохим прогнозом, поскольку является компонентом очень эффективного механизма восстановления поврежденной ДНК. Это делает радиотерапию менее эффективным способом уничтожения опухолевых клеток, а при блокировании NIHCOLE раковые клетки становятся более уязвимыми для лечения.
В новой работе было показано, что NIHCOLE, взаимодействуя со специфическими белками, участвует в связывании фрагментов поврежденной ДНК вместе. Для этого ученые использовали технику магнитного пинцета — микроскопического устройства, которое состоит из магнитных бусин, управляемых внешнем магнитным полем, и позволяет определить силу взаимодействия между молекулами. В данном случае бусина прикреплялась к одному из концов ДНК, а степень растяжения ДНК указывала на стабильность восстановленной молекулы.
Разрывы, которые затрагивают обе цепочки ДНК, могут восстанавливаться в ходе процесса, известного как негомологичное соединение концов, при котором поврежденные концы «сшиваются» напрямую. Это осуществляется многокомпонентным белковым комплексом, состоящим из белков Ku70 и Ku80, а также дополнительным белком APLF и РНК-молекулой NIHCOLE.
Оказалось, что APLF является критической молекулой для стабильного удерживания концов ДНК в непосредственной близости друг от друга. При этом лишь небольшой фрагмент NIHCOLE участвует в стабилизации молекулярного мостика, заметно увеличивая время растягивания молекулярным пинцетом до момента разрыва. Результаты исследования помогут разработать препараты, которые блокируют этот механизм и усиливают эффективность радиотерапии и химиотерапии.