Ученые Центра регенеративной медицины и исследований стволовых клеток Эли и Эдит Брод при Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе раскрыли механизм инактивации второй копии Х-хромосомы у женщин, который много лет оставался загадкой. Об открытии сообщается в статье, опубликованной в журнале Cell.
У самок млекопитающих имеется две Х-хромосомы, то есть два набора половых генов. Поскольку в клетках самцов присутствует только одна Х-хромосома, возникает ситуация с неравномерностью уровней экспрессии генов, что может привести к различным аномалиям. Чтобы этого не произошло, существует механизм дозовой компенсации, когда одна Х-хромосома у самок полностью подавляется. До сих пор ученые не знают, как именно происходит инактивация, однако известно, что выбор одной из двух хромосом осуществляется случайным образом и важную роль в этом играет РНК-молекула Xist.
Xist необходима для инактивации Х-хромосомы на ранних этапах эмбрионального развития, при этом она взаимодействует с сотнями других белков. Исследователи предполагали, что либо множество копий Xist полностью покрывают целевую хромосому, либо РНК-молекулы перемещаются от гена к гену, напрямую заставляя их «замолчать». Чтобы проверить эти гипотезы, ученые пометили отдельные РНК-молекулы флуоресцентными метками и использовали микроскопию сверхвысокого разрешения для определения их точного расположения на хромосоме.
Оказалось, что Xist располагаются всего в 50 точках Х-хромосомы, что достаточно для выключения (сайленсинга) более тысячи генов. РНК-молекулы привлекают к хромосоме множество специализированных белков. Когда ДНК плотно упаковывается в результате действия других белков (группы Polycomb), все гены Х-хромосомы оказываются в непосредственной близости от точек сайленсинга. Когда исследователи подавили белки группы Polycomb, инактивировались только те участки Х-хромосомы, что находились рядом с точками Xist.
Результаты помогут разработать новые методы лечения заболеваний, связанных с дозовой компенсацией. Например, реактивация X-хромосомы может служить стратегией для лечения заболеваний, таких как синдром Ретта, который выражается в тяжелой умственной отсталости и связан с мутацией гена МЕСР2 в Х-хромосоме.